Neuropatología de pacientes con COVID-19 causada por infección de pericitos cerebrales


La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causa principalmente síntomas respiratorios que van desde tos leve y fiebre hasta neumonía grave. Cada vez más, los estudios indican que el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) tiene un organotropismo más allá del tracto respiratorio y que el cerebro es un sitio extrapulmonar de infección.

La participación del sistema nervioso central (SNC) en el SARS-CoV-2 implica una amplia gama de manifestaciones neurológicas como dolor de cabeza, anosmia, fatiga, confusión, ageusia y pérdida del conocimiento. Estos síntomas a menudo representan una morbilidad subyacente que contribuye considerablemente a la mortalidad por COVID-19.

El receptor de la enzima convertidora de angiotensina humana (ACE2), un componente del sistema renina-angiotensina, es el principal punto de entrada para el SARS-CoV-2. Sin embargo, no hay evidencia concluyente sobre la localización de ACE2 en el SNC humano, y el mecanismo de patología cerebral en la infección por SARS-CoV-2 en el cerebro no está claro.

Estudio: Infección de pericitos cerebrales subyacente a la neuropatología de pacientes con COVID-19.  Haber de imagen: Ralwell / Shutterstock

Uso de inmunohistoquímica multiplexada e inmunofenotipado espacial para estudiar el tejido cerebral de pacientes con COVID-19

Recientemente, investigadores del Reino Unido y Suecia utilizaron inmunohistoquímica multiplexada de alta sensibilidad para estudiar el tejido cerebral de pacientes con COVID-19 y controles para analizar la expresión de ACE2 en pericitos cerebrales de pacientes con síntomas neurológicos. También utilizaron inmunofenotipificación espacial para evaluar la inflamación en el tejido cerebral de pacientes con COVID-19.

Aplicaron inmunotinción multiplexada avanzada en seis cerebros humanos de pacientes con COVID-19. La mediana de edad de los pacientes fue de 69,5 años. Había siete controles con una mediana de edad de 68 años. Este estudio se publica en el bioRxiv* servidor de preimpresión,

Los resultados muestran que los pacientes con síntomas neurológicos exhiben una expresión de ACE2 de moderada a alta en las células peri-vasculares.

El trabajo demostró que la expresión del receptor ACE2 es exclusiva de un subconjunto de pericitos cerebrales. Curiosamente, los síntomas neurológicos se restringieron a los pacientes que presentaban una expresión de ACE2 de moderada a alta en las células peri-vasculares.

Se encontraron partículas virales en la pared vascular acompañadas de inflamación perivascular, como lo muestra célula T e infiltración de macrófagos. Además, la fuga de fibrinógeno sugirió que la integridad de la barrera hematoencefálica está comprometida. El líquido cefalorraquídeo de otros ocho pacientes con COVID-19 con una mediana de edad de 67 años y ocho controles con una mediana de edad de 69,5 años mostró niveles significativamente más bajos del marcador de pericito PDGFRβ en individuos infectados con SARS-CoV-2. Esto indicó una alteración en la homeostasis del pericito.

“Basándonos en nuestras observaciones, planteamos la hipótesis de que la infección y el daño subsiguiente de los pericitos vasculares cerebrales por el SARS-CoV-2 y la inflamación perivascular pueden conducir a un deterioro de la BBB, provocando complicaciones neurológicas y posiblemente la entrada del virus en el SNC”.

El receptor ACE2 es expresado por pericitos en el cerebro humano y murino.  (A) Expresión de Ace2 en los tipos de células anotados en el cerebro del ratón según el Atlas del cerebro del ratón Allen.  (B) Tinción IHC representativa de ACE2 perivascular en la corteza frontal de dos pacientes con COVID-19 y un individuo de control.  Los núcleos celulares se contratiñen con hematoxilina (azul).

El receptor ACE2 es expresado por pericitos en el cerebro humano y murino. (A) Expresión de Ace2 en los tipos de células anotados en el cerebro del ratón según el Atlas del cerebro del ratón Allen. (B) Tinción IHC representativa de ACE2 perivascular en la corteza frontal de dos pacientes con COVID-19 y un individuo de control. Los núcleos celulares se contratiñen con hematoxilina (azul).

La infección de pericitos por SARS-CoV-2 conduce a la entrada viral al sistema nervioso central, inflamación y síntomas neurológicos

Los investigadores concluyeron que la infección por pericitos por SARS-CoV-2 desencadena la entrada del virus en el espacio privilegiado del sistema nervioso central, la inflamación perivascular que conduce a síntomas neurológicos y el compromiso de la barrera hematoencefálica.

Curiosamente, los pacientes con COVID-19 que tenían síntomas neurológicos tenían una concentración reducida de sPDGFRβ derivado de pericitos en el líquido cefalorraquídeo.

Una explicación probable de la expresión disminuida de PDGFRβ en pacientes con COVID-19 podría ser que la infección de pericitos por SARS-CoV-2 desvía el sistema de síntesis de proteínas para producir proteínas virales. Esto conduce a una pérdida de expresión de un marcador endógeno, lo que resulta en un deterioro funcional.

Una mejor comprensión del neurotropismo del SARS-CoV-2 es vital para el manejo de los síntomas neurológicos agudos en pacientes con COVID-19

Con base en los hallazgos del estudio, los investigadores proponen que los pericitos que expresan ACE2 pueden ser un posible sitio de entrada del SARS-CoV-2 en el SNC. Según los autores, se necesita una mejor comprensión del neurotropismo del SARS-CoV-2 para guiar el manejo de los síntomas neurológicos agudos en los pacientes con COVID-19. También ayudará a definir estrategias que pueden prevenir complicaciones neurológicas posteriores al COVID-19.

Se necesitan más estudios para confirmar si las intervenciones destinadas a apoyar la integridad de la barrera hematoencefálica ayudarían a aliviar los síntomas neurológicos en pacientes con COVID-19.

“Se necesita con urgencia una mejor comprensión del neurotropismo del SARS-CoV-2 para guiar el manejo clínico de los síntomas neurológicos agudos, así como para definir estrategias para prevenir complicaciones neurológicas postinfecciosas”.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

Referencia de la revista:

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