Nuevas interacciones de proteínas con ACE2 interrumpidas por SARS-CoV-2, contribuyen a las patologías de COVID-19


El nuevo coronavirus, síndrome respiratorio agudo severo, coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha causado morbilidad y mortalidad graves en todo el mundo. Además de los síntomas similares a los de la gripe de la enfermedad respiratoria, la infección por SARS-CoV-2 también puede causar manifestaciones sistémicas, lo que lleva a una amplia gama de patologías, que incluyen trombosis y lesiones microvasculares y accidentes cerebrovasculares, alteración del sistema vascular, complicaciones gastrointestinales, síntomas oculares y dermatológicos, patologías cardíacas y renales, manifestaciones neurológicas, infertilidad masculina y un trastorno sanguíneo y cardíaco similar al de Kawasaki en niños.

Una respuesta inmune severa y a menudo fatal llamada “tormenta de citoquinas”Puede ocurrir después de una infección por SARS-CoV-2. Algunos pacientes sufren una variedad de complicaciones varios meses después de dar negativo en el resultado del SARS-CoV-2, y esto se denomina COVID-19 de “largo recorrido” o “largo”. Las causas de este fenómeno no se comprenden bien.

Estudio: La inferencia evolutiva predice nuevas interacciones de la proteína ACE2 relevantes para las patologías de COVID-19.  Haber de imagen: Design_Cells / Shutterstock

El receptor ACE2 humano y su papel en la entrada del SARS-CoV-2 en las células huésped

La enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), el receptor principal para la entrada de SARS-CoV-2 en las células humanas, también desempeña un papel en la regulación de la presión arterial y la vasodilatación por el sistema renina-angiotensina y la digestión de proteínas en el intestino. La unión de SARS-CoV-2 a ACE2 conduce a una regulación a la baja en la función de ACE2, que puede estar asociada con daño sistémico.

“La enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) es de interés obvio porque es un receptor principal para la entrada del SARS-CoV-2 en las células humanas”.

Se han encontrado niveles elevados de ACE2 soluble en pacientes con COVID-19 gravemente enfermos, lo que explica la expresión reducida de ACE2 unida a la membrana. Según un estudio reciente, sACE2 puede tener un papel en la entrada de SARS-CoV-2 a través de otros receptores.

Red de rango recíproco unidireccional (URR) ACE2.  Las 10 principales proteínas ERC unidireccionales de ACE2 para una red de conexiones de rango recíproco (RR20).  La red está particularmente enriquecida para la señalización e inmunidad de citocinas.  Las proteínas altamente interconectadas incluyen COL4A5, F5, GEN1 e IFNAR2.  ACE2 se resalta en violeta y la intensidad del sombreado azul indica el nivel de conectividad recíproca para diferentes proteínas.

Red de rango recíproco unidireccional (URR) ACE2. Las 10 principales proteínas ERC unidireccionales de ACE2 para una red de conexiones de rango recíproco (RR20). La red está particularmente enriquecida para la señalización e inmunidad de citocinas. Las proteínas altamente interconectadas incluyen COL4A5, F5, GEN1 e IFNAR2. ACE2 se resalta en violeta y la intensidad del sombreado azul indica el nivel de conectividad recíproca para diferentes proteínas.

Un enfoque novedoso (inferencia evolutiva) para comprender las interacciones proteína-ACE2

Una mejor comprensión de con qué tipo de proteínas interactúa la ACE2 puede arrojar luz sobre las manifestaciones de la enfermedad y las posibles vías de tratamiento. Investigadores de EE. UU. Intentaron un nuevo enfoque para predecir proteínas candidatas que interactúan con ACE2. Utilizaron la inferencia evolutiva para identificar un grupo de proteínas de mamíferos que “coevolucionan” junto con ACE2. Este estudio se publica en el bioRxiv* servidor de preimpresión.

El nuevo enfoque se llama correlación de tasa evolutiva (ERC) y detecta proteínas con tasas evolutivas altamente correlacionadas en la evolución de los mamíferos. Estas proteínas pueden ser buenas candidatas para interacciones biológicas con ACE2.

“En general, el concepto subyacente detrás del concepto de coevolución de tasa evolutiva (también llamado covarianza de tasa evolutiva o coevolución de tasa evolutiva) es que las proteínas coevolutivas mostrarán tasas de cambio correlacionadas a lo largo de la evolución y que esto refleja interacciones funcionales”.

El enfoque ha revelado muchas interacciones fundamentales de la proteína ACE2 que pueden ser relevantes para las patologías de COVID-19. Si bien actualmente no se sabe que algunas proteínas de las que se informa que están vinculadas a COVID-19 grave interactúen directamente con ACE2, algunas otras proteínas nuevas que interactúan con ACE2 pueden ser relevantes para COVID-19.

ACE2 tiene fuertes conexiones con las proteínas de la vía de la coagulación relevantes para las patologías de COVID-19

Con la ayuda de clasificaciones recíprocas de ERC de proteínas, los investigadores identificaron redes de proteínas fuertemente interconectadas asociadas con ACE2 que son relevantes para las patologías de COVID-19. Los hallazgos muestran que ACE2 tiene fuertes conexiones con las proteínas de la vía de coagulación, incluido el factor de coagulación V y los componentes de fibrinógeno FGG, FGB y FGA.

Los componentes de fibrinógeno pueden mediar a través de las conexiones de ACE2 con la clusterina, que elimina las proteínas extracelulares mal plegadas, y GPR141, cuyas funciones son relativamente poco claras.

El SARS-CoV-2 interrumpe las nuevas interacciones proteína-ACE2 que contribuyen a las patologías de COVID-19

Además, ACE2 tiene vínculos con proteínas que forman parte de la señalización de citocinas y la respuesta inmune, como IFNAR2, XCR1 y TLR8, y con el receptor de andrógenos. El enfoque de preselección de ERC también ha aclarado las funciones potenciales para algunas proteínas previamente no caracterizadas y funciones adicionales para algunas proteínas ya bien caracterizadas.

El estudio también discutió los enfoques de validación para las proteínas que interactúan con ACE2 predichas por ERC. Los autores proponen que la infección por SARS-CoV-2 interrumpe las interacciones proteicas novedosas de ACE2, lo que contribuye a la amplia gama de patologías de COVID-19.

“Finalmente, si se acumula evidencia de que los ERC pueden ser informativos para predecir interacciones de proteínas, el enfoque se puede aplicar de manera más amplia como una herramienta adicional para detectar redes de interacción de proteínas involucradas en procesos biológicos y enfermedades”.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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