Nuevo enfoque de inmunoterapia para revertir las principales características de la alergia a los gatos



Investigadores del Departamento de Infección e Inmunidad del Instituto de Salud de Luxemburgo (LIH) presentaron el potencial de altas dosis de una molécula adyuvante específica, a saber, el oligonucleótido CpG, para modular con éxito la respuesta alérgica del sistema inmunológico al principal alérgeno felino, Fel d 1. , induciendo así una reacción que promueve la tolerancia y revirtiendo las principales características de la alergia a los gatos.

Los investigadores analizaron los mecanismos moleculares que subyacen a esta tolerancia y propusieron un enfoque preclínico de inmunoterapia con alérgenos específicos para mejorar el tratamiento y el control de este tipo común de alergia. Los resultados completos del estudio se publicaron recientemente en la reconocida revista internacional Alergia, la revista oficial de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI) y una de las dos principales revistas del mundo en el campo de la alergia.

La alergia a los gatos es un fenómeno que aumenta rápidamente y se caracteriza por una hipersensibilidad y una respuesta inmune excesiva a ciertos alérgenos asociados con los felinos, particularmente Fel d 1, una proteína que se encuentra típicamente en su saliva, glándulas, piel y pelaje. Las manifestaciones de la alergia a los gatos pueden variar desde síntomas leves hasta el desarrollo de afecciones graves como rinitis y asma, con resultados potencialmente fatales. Si bien la farmacoterapia es una opción para las formas más leves, solo la inmunoterapia alergénica específica (AIT) puede garantizar un tratamiento eficaz y más duradero en los casos más avanzados.

La AIT consiste típicamente en la inyección subcutánea de cantidades gradualmente crecientes del alérgeno en cuestión, hasta que se alcanza una dosis crítica que induce una tolerancia inmunológica a largo plazo. Sin embargo, todavía existe la necesidad de mejorar la AIT de gato en términos de eficacia y seguridad. Los investigadores plantearon la hipótesis de que la AIT para gatos más eficaz podría lograrse optimizando la respuesta de las células T y B del sistema inmunológico a través de adyuvantes inmunes para inducir la producción de anticuerpos contra Fel d 1 y, al mismo tiempo, minimizar las reacciones inflamatorias, lo que aumenta la tolerancia inmunitaria a este alérgeno. .

“Buscamos explorar nuevos medios para aumentar la actividad antiinflamatoria de la AIT con el conocido adyuvante inmunomodulador CpG, pero a una dosis segura más alta que la utilizada anteriormente para este tipo de terapia”, explica la Dra. Cathy Léonard, científica del Departamento de Alergia y Clínica Grupo de investigación en inmunología del Departamento de Infecciones e Inmunidad de LIH y primer autor co-correspondiente de la publicación.

Para estudiar los efectos celulares y clínicos de una AIT basada en la inyección del alérgeno Fel d 1 en combinación con una dosis alta de adyuvante CpG, el equipo desafió a ratones alérgicos Fel d 1 con el alérgeno, tanto en presencia como en ausencia de AIT.

Los científicos observaron que los ratones alérgicos tratados con AIT mostraron una resistencia pulmonar significativamente mejorada, similar a la de los ratones de control no alérgicos, en comparación con los ratones alérgicos no tratados, con signos de inflamación de las vías respiratorias e hiperreactividad reducidos considerablemente. De hecho, al observar los anticuerpos específicos de Fel d 1, el equipo notó que los ratones alérgicos tratados con AIT mostraban niveles más bajos de IgE, que comúnmente se asocian con respuestas alérgicas, y niveles más altos de IgA e IgG, que pueden tener efectos antiinflamatorios. propiedades.

Además, los ratones alérgicos tratados con AIT mostraron una reducción en los niveles de ciertas moléculas de citocinas proalérgicas, producidas por el helper tipo 2 Células T (Th2), en comparación con animales alérgicos no tratados. Los investigadores también notaron que, ya muy poco después de la inyección de AIT, hubo un aumento en los tejidos de los ratones tratados con AIT en la abundancia de tipos de células inmunes involucradas en la regulación y tolerancia de alergias, a saber, células dendríticas plasmocitoides (pDC), Natural Killer células (NK), células T reguladoras (T-regs) y células B reguladoras (B-regs). Se descubrió que estas células expresan niveles más altos del receptor 2 (TNFR-2) del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), y las células NK también producen la citocina TNF-α, que se sabe que desempeña un papel en la supresión del alérgeno. respuesta inmune específica, lo que permite que estas células reguladoras actúen como un “freno” en el sistema inmunológico.

“En una etapa posterior, observamos un claro aumento de TNF-α en los pulmones. Curiosamente, AIT también desencadenó la aparición de un tipo novedoso y único de Tregs, conocido como biTregs, que está aún mejor equipado para contrarrestar las reacciones alérgicas e inflamatorias reacción en respuesta a la antígeno“, añade el Dr. Léonard.

En conjunto, estos hallazgos apuntan hacia el fuerte efecto antiinflamatorio y antialérgico inducido por AIT con una dosis alta y segura de adyuvante CpG. Sin embargo, sorprendentemente, los investigadores encontraron que el mecanismo subyacente a esta acción protectora de la alergia varía según si el tratamiento se administra como vacuna a ratones que nunca antes habían estado expuestos al antígeno Fel d 1 y que, por lo tanto, no presentaban estado alérgico existente, o en condiciones alérgicas ya establecidas, como es el caso de AIT. La elucidación de estas vías alternativas abre nuevos conocimientos para el diseño futuro de vacunas preventivas y curativas contra la alergia que utilizan adyuvante CpG.

Yendo más allá en la traducción de estos hallazgos en aplicaciones para el entorno preclínico, los científicos desarrollaron un sistema de administración basado en la inyección subcutánea del tratamiento Fel d 1 / CpG, en contraposición a la vía de administración intraperitoneal más invasiva. Los resultados demostraron igualmente la reversión de todos los sellos de alergia y confirmaron los efectos antialérgicos de la AIT.

En esencia, proponemos un modelo preclínico de AIT para la alergia a los gatos, que imita las condiciones requeridas para los ensayos clínicos de AIT en humanos y que ya está optimizado para su uso futuro en estudios traslacionales. De hecho, nuestro estudio presenta varias novedades que incluyen el uso del alérgeno Fel d 1 sin endotoxinas, que es obligatorio en el entorno clínico, para prevenir la aparición de respuestas inflamatorias colaterales que podrían comprometer la inducción deseada de los mecanismos promotores de la tolerancia.

Además, mostramos por primera vez que el uso de la dosis máxima de CpG tolerada en humanos tiene la capacidad de modular la respuesta alérgica cuando se combina con el alérgeno Fel d 1, con perfiles de seguridad muy favorables y a través de un bien establecido y médicamente- modo de entrega aprobado. Según nuestros datos, creemos que CpG merece reconsiderarse como un adyuvante eficaz de AIT en humanos y que nuestro trabajo sienta las bases para el desarrollo de nuevos tratamientos inmunoterapéuticos exitosos para las alergias “.

Prof Markus Ollert, Director, Departamento de Infecciones e Inmunidad de LIH y Autor principal principal

Los hallazgos fueron publicados en la revista internacional Alergia, con el título completo “El mapeo completo de la tolerancia inmune produce una firma reguladora del receptor 2 de TNF en un modelo murino de inmunoterapia específica con Fel d 1 exitosa usando adyuvante CpG de dosis alta”.

Fuente:

Referencia de la revista:

Leonard, C., et al. (2020) El mapeo completo de la tolerancia inmune produce una firma reguladora del receptor 2 de TNF en un modelo murino de inmunoterapia específica con Fel d 1 exitosa que utiliza adyuvante CpG de dosis alta. Alergia. doi.org/10.1111/all.14716.

.



Source link