Nuevos compuestos naturales pueden ayudar a tratar el COVID-19, sugiere un estudio


El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha provocado una pandemia de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) de proporciones devastadoras. El brote mundial de COVID-19 ya ha costado millones de muertes y, aunque el lanzamiento de vacunas ha avanzado bastante, el fin de la pandemia está lejos de ser seguro.

Las variantes nuevas y más infecciosas del SARS-CoV-2 que han mostrado potencial para resistir la neutralización por anticuerpos provocados por cepas más antiguas y las vacunas que se administran ahora, amenazan la capacidad de detener definitivamente la propagación del virus. Por lo tanto, el rápido desarrollo de tratamientos efectivos, seguros y específicos para aquellos que se enferman gravemente sigue siendo tan importante como siempre.

Estudio: Enfoques computacionales para descubrir nuevos compuestos naturales para la terapéutica del SARS-CoV-2.  Crédito de la imagen: NIAID / Flickr

Un nuevo estudio en la revista Química Europa informa que dos compuestos naturales identificados mediante cribado virtual y modelado computacional son muy prometedores para el desarrollo de medicamentos contra el SARS-CoV-2.

Proteínas no estructurales

El SARS-CoV-2 tiene ácido ribonucleico (ARN) como su material genético, que codifica varias proteínas estructurales y no estructurales (NSP) necesarias para la replicación viral y el ensamblaje de nuevas partículas virales.

El pico viral media la unión a la célula huésped a través del receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en esta última. Sin embargo, esto requiere cebado a través del TMPRSS2 enzima, una serina proteasa que escinde el pico en el dominio S1 / S2.

La unión viral exitosa va seguida de la fusión de la membrana del huésped con el virus y la entrada del virus en la célula para comenzar la replicación, lo que indica que se ha establecido una infección productiva.

Los NSP desempeñan muchas funciones importantes en la replicación viral. Por ejemplo, NSP1 cierra la síntesis de proteínas en los ribosomas del huésped, evitando así las respuestas inmunitarias innatas antivirales. NSP3 se une a NSP4, formando un complejo que es vital para la formación del complejo de replicación / transcripción (RTC). NSP3 también es esencial para escindir el polipéptido grande formado a partir del marco de lectura abierto 1ab en múltiples proteínas.

NSP3 también afecta las defensas del anfitrión. NSP5 codifica la enzima proteasa principal viral (Mpro), inhibe los interferones antivirales y, por lo tanto, deteriora las defensas antivirales.

NSP10 son andamios proteicos para NSP14 y NSP16, mientras que NSP12 funciona como la ARN polimerasa dependiente de ARN, junto con los cofactores NSP7 y 8. NSP14 corrige el genoma viral, mientras que NSP16 lo protege del reconocimiento de la célula huésped y regula negativamente la inmunidad innata.

NSP16 agrega una tapa protectora en el extremo 5 ‘del genoma del ARN viral para evitar su degradación, con NSP10 como cofactor. Este último codifica la enzima 2′-O-metiltransferasa (2′-O-MTasa), que permite la adición selectiva de tapas de ARN de N7-metil guanina solas. Esta característica se encuentra solo en SARS-CoV-2.

La unión de NSP-16-NSP10 está mediada por una superficie de activación en esta última, que permite la unión de NSP16 a la molécula de ARN, así como al donante de capuchón real, S-adenosil-1-metionina (SAM). El resultado es la estabilización del bolsillo de unión de la molécula donante y un cambio conformacional que agranda el surco de unión para el ARN protegido.

Recientemente, se demostró que estos tres sitios (el sitio de unión a SAM, la interfaz NSP10-NSP16 y el surco de unión al ARN) eran sitios susceptibles de tratamiento. El estudio actual se centró en el primero de ellos.

Moléculas similares a fármacos

Los investigadores utilizaron la base de datos InterBioScreen (IBS) de moléculas pequeñas para buscar posibles candidatos. Identificaron dos posibles compuestos líderes, STOCK1N-45683 y STOCK1N-71493, que interactúan con esta proteína en residuos importantes con afinidades elevadas.

Estos dos compuestos mostraron buenas propiedades farmacocinéticas. Esto es predicho por la herramienta ADMET. ADMET es un acrónimo que representa las propiedades de absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad de un compuesto. Es decir, estos compuestos se absorben bien después de la administración oral, se distribuyen ampliamente y no son tóxicos.

También cumplieron con los criterios de las moléculas similares a las de las drogas (la regla de los cinco de Lipinski), lo que significa que se predijo que serían altamente biodisponibles después de tomarse por vía oral. Dichos compuestos tienen una alta probabilidad de sobrevivir al largo proceso de desarrollo de fármacos.

Para garantizar que fueran estables, física y químicamente, y que pudieran sintetizarse comercialmente, también se probaron con el modelo SwissADME, lo que destaca aún más su viabilidad.

Alta afinidad de unión

Los estudios de simulación de dinámica molecular (MDS) tenían como objetivo analizar la estabilidad de la unión de la proteína a estos ligandos. MDS también ayuda a comprender cómo se produce la unión en el bolsillo de la encuadernación.

La afinidad de unión, o estabilidad de la unión, se mide en términos de múltiples parámetros, como la desviación cuadrática media (RMSD), el análisis del modo de unión, las interacciones intermoleculares, el análisis de enlaces de hidrógeno y la energía de interacción.

Se observó que estos compuestos mostraban una alta afinidad de unión por el sitio activo de las proteínas.

El primero de ellos, STOCKIN-45683, interactúa con residuos clave en el NSP16 a través de enlaces de hidrógeno e interacciones alquil-alquil pi. Uno de esos residuos, Leu6898, ya ha llamado la atención por sus interacciones con otros compuestos. Por lo tanto, podría ser un inhibidor potencial del SARS-CoV-2 que se une a NSP16.

El otro compuesto, STOCK1N-71493, se une a múltiples residuos que son responsables de mantener SAM en el bolsillo de unión de NSP16. Estos enlaces incluyen tanto enlaces de hidrógeno como interacciones pi-azufre.

Es importante destacar que estos residuos no solo son clave para su actividad, sino que también mantienen su identidad como tales durante la unión con SAM o este compuesto. Por lo tanto, es probable que STOCK1N-71493 sea un inhibidor del virus al prevenir la protección del ARN y, por lo tanto, hacer que el ARN viral sea susceptible de degradación.

¿Cuáles son las implicaciones?

Informes anteriores indicaron que compuestos como Raltegravir y Maraviroc, seleccionados por su capacidad para dirigirse a la MTasa viral, podrían inhibir esta enzima. Algunos, como la sinefungina (SFG), se seleccionaron en función de su similitud con la enzima mediante un cribado virtual.

Nuevamente, se informó que la hesperidina, el rimegepant y otros compuestos eran inhibidores potenciales.

El estudio actual identificó compuestos con una conformación espacial diferente y con buenas características similares a las de un fármaco, así como con idoneidad farmacocinética para el desarrollo de fármacos.

En resumen, sugerimos los dos compuestos naturales de la base de datos de IBS como probables inhibidores de SARS-CoV-2 dirigidos a nsp16. Estos compuestos no se han evaluado frente al SARS-CoV-2 o cualquier otra enfermedad o diana. Este hallazgo respalda la novedad de los compuestos, lo que sugiere que estos pueden tomarse para la evaluación in vitro.. “

Estos no solo podrían usarse como parte de los protocolos de tratamiento de COVID-19, sugieren los investigadores, sino que también pueden usarse como un andamio para el diseño de nuevos fármacos candidatos.

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