¿Ofrece la infección natural por SARS-CoV-2 más protección que una vacuna contra nuevas variantes?


A medida que avanza la actual pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), las vacunas han brindado un rayo de esperanza. Esto se ve amenazado por la aparición de múltiples variantes del patógeno causante, el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), que puede ofrecer resistencia a la inmunidad humoral provocada tanto por la infección natural como por las vacunas.

Un nuevo estudio, publicado en la versión preliminar medRxiv* servidor, demuestra que las vacunas pueden ser menos efectivas para contrarrestar las variantes más nuevas en comparación con la infección natural.

Estudio: la vacunación con ARNm en comparación con la infección provoca una respuesta predominantemente de IgG con mayor especificidad de SARS-CoV-2 y una disminución similar en el reconocimiento de la variante de picos.  Haber de imagen: ktsdesign / Shutterstock

¿Qué son las vacunas de ARNm?

Las aproximadamente veinte vacunas aprobadas actualmente contra el virus se han desarrollado en varias plataformas. Las primeras en recibir la autorización de uso de emergencia (EUA) utilizan la plataforma de ácido ribonucleico mensajero (ARNm): la vacuna BNT162b2 (BioNTech / Pfizer) y la ARNm-1273 (Moderna / NIAID).

Estas son diferentes a las vacunas convencionales que presentan el antígeno al huésped, porque usan ARNm para codificar el antígeno deseado en el receptor. Su seguridad y eficacia quedaron demostradas en ensayos clínicos que precedieron a su autorización.

El uso de ARNm significa que la maquinaria de síntesis de proteínas de la célula se usa para producir un antígeno viral debidamente plegado dentro del hospedador, estimulando así respuestas robustas de anticuerpos y celulares. Quedan por hacer estudios comparativos que muestren cómo les va en relación con las nanopartículas de lípidos y otras plataformas de vacunas o con la infección natural.

En COVID-19, la protección es un correlato de la actividad neutralizante. La mayoría anticuerpos neutralizantes son específicos del dominio de unión al receptor (RBD) del pico viral, la proteína que impulsa la unión viral al receptor de la célula huésped, el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2).

Ambas vacunas de ARNm codifican el antígeno pico estabilizado por prefusión, que generó fuertes respuestas inmunes y títulos de anticuerpos neutralizantes en ensayos clínicos de fase III. Sin embargo, el pico codificado pertenece al antígeno pico temprano de Wuhan-Hu-1.

Variantes de preocupación

Recientemente, han surgido tres variantes de preocupación (COV), con mutaciones agrupadas en el pico y especialmente en el RBD. Estos incluyen el Reino Unido (linaje B.1.1.7, variante del Reino Unido), Sudáfrica (linaje B.1.351, variante SA) y Brasil (linaje P.1). Amenazan el control de la pandemia al reducir la eficacia de la vacuna, probablemente al interferir con la unión del RBD al receptor.

Si bien la mutación RBD N501Y es común a todos ellos, las variantes Brasil y SA tienen dos alteraciones más en el RBD. La mutación E484K está asociada con la falta de eficacia de muchos anticuerpos neutralizantes, al alterar los epítopos o los sitios de reconocimiento de anticuerpos en el RBD.

Los anticuerpos neutralizantes que actúan uniéndose al RBD y, por tanto, evitando la unión de RBD-ACE2, fracasan en eficacia cuando se enfrentan a esta variante de RBD irreconocible.

El estudio actual sigue las respuestas de anticuerpos después de la vacunación con la vacuna BNT162b2 y en pacientes con COVID-19, y describe las características de la respuesta de anticuerpos.

Respuestas altas de IgG

La vacunación produjo una respuesta potente y dirigida al virus. proteínas de pico y sus dominios.

Resultó en títulos altos de IgG anti-SARS-CoV-2, entre los que no habían tenido la infección y los pocos con antecedentes de infección documentada. Los títulos de IgG anti-pico, anti-RBD y anti-NTD (dominio N-terminal) fueron inicialmente negativos en sujetos sin tratamiento previo, comenzaron a aumentar el día 21 después de la vacunación y alcanzaron su punto máximo en los días 28 y 42.

La velocidad de aumento aumentó en casi todos los sujetos previamente positivos para COVID-19, y tres de cuatro mostraron un aumento en la IgG específica para el pico y sus dominios el día 7. Los títulos el día 21 fueron más altos que para el grupo sin tratamiento previo.

Los niveles de anticuerpos anti-nucleocápside fueron negativos al inicio del estudio y después de la vacunación, en pacientes sin infección previa. Aunque fue positivo al inicio del estudio en el grupo previamente infectado, no se observó ningún aumento después de la vacunación, como se esperaba.

Las respuestas de IgG fueron fuertes y comparables entre los dos grupos, excepto en dos, uno de los cuales recibió solo una dosis y el otro, un individuo anciano con antecedentes de cáncer oral en el pasado. Los receptores más jóvenes tenían títulos de anticuerpos más altos en comparación con los mayores de 60 años.

Los efectos secundarios incluyeron sensibilidad local, mialgia, dolores de cabeza y fatiga, pero no fueron predictivos de la respuesta de los anticuerpos.

Dos receptores del agente inmunosupresor metotrexato mostraron respuestas de anticuerpos comparables. La respuesta inmune estuvo dominada por anticuerpos IgG dirigidos al pico, RBD y NTD.

Variación en la respuesta del isotipo de Ig

El COVID-19 severo se asocia con títulos más altos de anticuerpos específicos del SARS-CoV-2 en comparación con la enfermedad asintomática o leve. Por lo tanto, los investigadores compararon la respuesta de anticuerpos en pacientes con enfermedades moderadas y graves con la de los receptores de la vacuna.

Los títulos de anticuerpos IgG para NTD, RBD y las proteínas de pico en los receptores de la vacuna fueron similares a los de COVID-19 grave, siendo más altos que los de la enfermedad más leve, especialmente para los anticuerpos dirigidos a NTD y RBD.

Se observó una diferencia importante con respecto a los anticuerpos anti-pico, anti-RBD y anti-NTD IgM e IgA, que se obtuvieron a niveles mínimos en los receptores de la vacuna en comparación con las IgG. Este no fue el caso después de la infección natural, donde los individuos con enfermedades graves mostraron anticuerpos IgA marcadamente más altos contra el pico.

Respuestas más bajas provocadas por la vacuna a coronavirus endémicos

Existe una variación significativa en las proteínas del SARS-CoV-2 en comparación con las de otros seres humanos. coronavirus (hCoV), pero a nivel de epítopo, existe una alta conservación de la secuencia. El resultado es una reactividad cruzada, que es difícil de distinguir mediante la serología de rutina.

Es decir, los anticuerpos provocados por la reactivación inducida por el SARS-CoV-2 de las células B de memoria que fueron reclutadas específicamente por un hCoV preexistente pueden ser indistinguibles de los anticuerpos de reacción cruzada más nuevos provocados por la infección o vacunación del SARS-CoV-2.

La infección natural dio como resultado niveles de anticuerpos IgG más altos contra HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 que los observados después de la vacunación, pero sin afectar la respuesta general de anticuerpos específicos del SARS-CoV-2, que fue similar en ambas cohortes.

Los niveles de IgA e IgM contra los hCoV endémicos fueron más altos en el COVID-19 grave que después de la vacunación. El primero fue especialmente alto con el alfacoronavirus HCoV-NL63 S pero no en los vacunados.

Las variantes del SARS-CoV-2 evaden los anticuerpos

Muchos anticuerpos monoclonales (mAb) que eran potentes contra la variante de Wuhan han mostrado una eficacia reducida contra la variante sudafricana (SA), así como muestras de suero de pacientes y convalecientes que contienen anticuerpos.

Por lo tanto, se realizó una comparación de las tres variantes en muestras de plasma de los receptores de la vacuna y en pacientes con COVID-19. Los investigadores exploraron la unión de RBD y el bloqueo de la unión entre ACE2 y RBD o ACE2 y la proteína de pico.

Descubrieron que el plasma tanto de los receptores de la vacuna como de los sujetos infectados mostraba una unión de anticuerpos reducida al pico y al RBD de las variantes en comparación con el virus de tipo salvaje. La mayor reducción fue con las variantes de Sudáfrica y Brasil.

La alta actividad de bloqueo observada el día 28 en los vacunados, a los siete días de la dosis de refuerzo, se dirigió contra el virus de tipo salvaje, con una reducción progresiva en la unión con el pico de la variante Reino Unido> Brasil> SA. Se observó una reducción similar para la eficacia del anticuerpo bloqueador spike-ACE2.

La disminución muy similar en el bloqueo para la variante SA y Brasil indica que las mutaciones K417N y K417T en el RBD son sinónimos en lo que respecta a su efecto sobre los anticuerpos bloqueadores de ACE2.

Estos datos indican que los efectos de las variantes virales son notablemente consistentes con un escape de las respuestas de anticuerpos policlonales provocadas por la infección o la vacunación con BNT162b2.. “

¿Cuáles son las implicaciones?

El estudio muestra que la vacunación severa de COVID-19 y BNT162b2 produce respuestas altas de IgG dirigidas contra los antígenos spike, RBD y NTD, pero la primera tiene una mayor amplitud, con una respuesta de IgA e IgM de corta duración pero fuerte, además de una respuesta duradera. Respuesta de IgG.

Con la vacunación, la producción de IgG es significativamente dominante, en todas las edades de la edad adulta, aunque algo menor en personas mayores de 60 años. Estos anticuerpos también presentan una reacción cruzada significativamente menor con otros hCoV endémicos.

Estas vacunas contienen lípidos que pueden actuar como potentes impulsores del cambio de clase de IgG en las primeras etapas del curso de la respuesta inmunitaria. Esto podría deberse a las respuestas de las células T CD4 + sesgadas por Th1, con una sólida formulación del centro germinal, después de la exposición a la vacuna, especialmente a los componentes lipídicos.

El riesgo de reinfección después de la infección es aproximadamente un 83% menor, como se informó en el estudio SIREN (Evaluación de inmunidad y reinfección del SARS-CoV-2) de los trabajadores de la salud. Se informó que la vacuna BNT162b2 tiene una eficacia del 95% contra la infección primaria, lo que puede deberse a la eficacia protectora de los niveles más altos de IgG.

La menor amplitud de la respuesta inmunitaria en los receptores de la vacuna podría deberse a la diferencia en las ubicaciones del cuerpo donde el sistema inmunológico se encuentra con el virus. En la infección natural, la superficie de la mucosa es el lugar de encuentro entre antígeno y células inmunes, en comparación con la circulación sistémica en la vacunación.

Sin embargo, los anticuerpos de reacción cruzada no parecen proteger contra la infección por SARS-CoV-2.

Las proporciones comparables de anticuerpos policlonales dirigidos contra los epítopos de las nuevas variantes son muy similares en los receptores de la vacuna y en los individuos infectados. Por lo tanto, los individuos vacunados tienen la misma probabilidad de ser reinfectados por las variantes SA y Brasil, especialmente a medida que los títulos de anticuerpos disminuyen con el tiempo.

Serán importantes más estudios para medir las características únicas de los anticuerpos inducidos por vacunas en relación con los provocados por la infección, especialmente para comprender cómo estos están involucrados en el “COVID prolongado”. La eficacia demostrada por las vacunas de ARNm contra los antígenos de la vacuna indica que esta plataforma también será útil para crear otras vacunas virales.

*Noticia importante

medRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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