Péptido diseñado computacionalmente bloquea la entrada de SARS-CoV, SARS-CoV-2 y MERS-CoV


Es esencial enfrentar algunos hechos sombríos sobre el patógeno del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo. La pandemia actual de COVID-19 (enfermedad por coronavirus 2019), que comenzó en diciembre de 2019, puede durar muchos años. SARS-CoV-2, el agente causante de COVID-19, es el séptimo miembro de la Coronaviridae familia conocida por infectar a los seres humanos.

Estudio: complejo péptido 7-SARS-CoV-2 RBD.  Se resaltan el Péptido 7 (regaliz verde, azul y blanco), RBD (gris) y los residuos en RBD que interactúan con el Péptido 7 (regaliz naranja).  (b) Enlace de hidrógeno entre el péptido 7 Gly8 y Asp11 con RBD Lys417.  (c) Enlace de hidrógeno entre Ala1 y Tyr449 .. Crédito de la imagen: NIAID

El SARS-CoV y el MERS-CoV (coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio), otros dos miembros de esta familia, son los agentes causantes de los recientes brotes de las epidemias de SARS y MERS. A pesar de la interacción de dos décadas con estos virus, no existe una solución terapéutica contra el SARS, COVID-19 y MERS; solo cuidados de apoyo.

Para desarrollar medicamentos antivirales efectivos, los científicos diseñan moléculas activas basadas en sus estructuras que pueden prevenir o interrumpir la unión específica del receptor viral; esta es una estrategia efectiva para evitar que el virus ingrese al huésped.

Para lograr esto, investigadores indios del Instituto Nacional de Tecnología y la Fundación de Investigación MIMS, Calicut, diseñaron computacionalmente un inhibidor de péptidos que puede unirse al dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína pico (S) de tres virus, el SARS. CoV, SARS-COV-2 y MERS, independientemente de las diferencias en el tipo de receptores a los que se unen.

Cuando el péptido se une al receptor viral, evita la unión de la proteína S al receptor del hospedador respectivo, inhibiendo así la entrada de estos virus.

“Se derivó un patrón de secuencia de consenso a partir de estas tres secuencias para obtener el péptido final”.

En este estudio, los investigadores diseñaron un péptido de 16 meros (péptido 7) que se une a la región RBD de SARS-CoV, SARS CoV-2 y MERS-CoV. Este trabajo fue publicado recientemente en la revista MÁS UNO.

Usando simulaciones de acoplamiento y dinámica molecular, los investigadores demostraron que el complejo péptido-proteína (RBD) es estable, con una mayor afinidad de unión en comparación con el complejo proteína (RBD) -receptor (huésped).

Derivaron la secuencia tomando una secuencia común de los tres péptidos distintos que actúan sobre el RBD de los tres coronavirus.

“Este péptido pudo interactuar con los residuos clave que están involucrados en la unión de los RBD a sus receptores nativos y, por lo tanto, podría prevenir la unión y el inicio o propagación de la infección”.

Informaron que residuos como Lys417 y Tyr449 en SARS-CoV2, Thr486 y Tyr491 en SARS-CoV y Asp510, Arg542 y Glu513 en MERS-CoV RBD están involucrados en las interacciones de RBD con sus respectivos receptores.

Complejo péptido 7-SARS-CoV-2 RBD.  Se resaltan el Péptido 7 (regaliz verde, azul y blanco), RBD (gris) y los residuos en RBD que interactúan con el Péptido 7 (regaliz naranja).  (b) Enlace de hidrógeno entre el péptido 7 Gly8 y Asp11 con RBD Lys417.  (c) Enlace de hidrógeno entre Ala1 y Tyr449.

Complejo péptido 7-SARS-CoV-2 RBD. Se resaltan el Péptido 7 (regaliz verde, azul y blanco), RBD (gris) y los residuos en RBD que interactúan con el Péptido 7 (regaliz naranja). (b) Enlace de hidrógeno entre el péptido 7 Gly8 y Asp11 con RBD Lys417. (c) Enlace de hidrógeno entre Ala1 y Tyr449.

La estructura secundaria del Péptido 7 (predicha usando Pep2D) consiste en una espiral y no mostró ninguna estructura secundaria definida. Los investigadores elaboraron además que aunque el RMSD (la medida de la distancia promedio entre los átomos de las proteínas superpuestas) es alto para el Péptido 7, previene enérgicamente la unión del receptor nativo. Esto se atribuye a la ausencia de cualquier estructura secundaria y la flexibilidad de la molécula que la convierte en un buen candidato para actuar sobre los RBD ligeramente diferentes de los tres coronavirus.

Los investigadores tabularon la energía de unión (ΔG) entre el receptor nativo y el Péptido 7 con los tres coronavirus. La comparación establece claramente la mayor afinidad de la proteína viral con el péptido 7.

En el estudio, el Radio de giro y los enlaces de hidrógeno formados en la unión muestran que el complejo de RBD-Péptido 7 es compacto y estable durante el tiempo de simulación. Sin embargo, los investigadores también observaron algunas fluctuaciones estructurales donde hay interacciones limitadas entre el péptido y el RBD.

Debido a los resultados prometedores en este en silico estudio, los investigadores piden más in vitro y en vivo pruebas para comprender el eficacia y las propiedades ADMET (absorción, distribución, metabolismo y excreción) del Péptido 7, para evaluar su acción como posible fármaco candidato.

Son pocos los fármacos basados ​​en péptidos que se utilizan en el tratamiento de la diabetes, la deficiencia del crecimiento, el cáncer y algunas enfermedades virales. “Este péptido podría usarse como plantilla y su afinidad, estabilidad y biodisponibilidad podrían mejorarse mediante la adición de moléculas enlazadoras o conjugados como PEG”, dijeron los investigadores.

Con un enfoque de un tiro, tres pájaros, Este es un estudio importante a raíz de los recientes brotes epidémicos y pandémicos de coronavirus. Basado en la investigación computacional para diseñar un inhibidor viral con enorme potencial para bloquear la entrada de SARS-CoV, SARS-CoV-2 y MERS-CoV, el péptido 7 es el primer paso. Este estudio puede allanar el camino para el desarrollo de fármacos basados ​​en péptidos en el tratamiento de las infecciones por coronavirus.

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