Pérdida de la barrera epitelial intestinal responsable del MIS-C relacionado con COVID-19 en niños, sugiere un estudio


Si bien la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en niños es relativamente rara y generalmente leve, se sabe que algunos regresan con una complicación rara pero grave, o incluso potencialmente mortal, llamada síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C). Estos niños presentan síntomas intestinales seguidos de síntomas inflamatorios en varios órganos y, a menudo, daño cardíaco.

Un nuevo papel en el Revista de investigación clínica informa que esta condición se debe a un daño en el intestino, mediado por una disminución de la proteína llamada zonulina, que es responsable de la integridad de la barrera epitelial intestinal. Los niveles reducidos de zonulina se encuentran en varias afecciones inflamatorias y autoinmunes.

Estudio: El síndrome inflamatorio multisistémico en los niños se debe a la pérdida de la barrera de la mucosa intestinal dependiente de la zonulina.  Haber de imagen: Explotar / Shutterstock

Fondo

MIS-C se presenta con fiebre persistente, dolor abdominal, náuseas y / o vómitos, niveles altos de citocinas y función cardíaca deficiente, que a veces conduce a un shock cardiogénico. De hecho, el 80% de los pacientes presentan síntomas de problemas cardíacos. La causa sigue siendo desconocida, lo que agrega un gran interés a los hallazgos del estudio actual.

Investigadores anteriores descubrieron que el virus tiene un dominio similar a un superantígeno en la proteína de pico, cerca del sitio de escisión S1 / S2, lo que desencadena una inflamación amplia e intensa. Esto explica por qué aumenta el número de monocitos y fagocitos, junto con niveles de citocinas desregulados y activación excesiva de células T, así como marcadores inflamatorios anormalmente elevados, todos asociados con la expansión de inmunoglobulinas.

Los estudios en adultos indican que el intestino es un sitio fértil para la infección por SARs-CoV-2, que, cuando es grave, conduce a una composición anormal del microbioma intestinal y al colapso de la barrera epitelial intestinal para activar la inflamación sistémica.

Detalles del estudio

El estudio incluyó a 100 niños, de los cuales aproximadamente una cuarta parte tenía COVID-19 agudo y un quinto tenía MIS-C. Más de la mitad eran controles sanos. Los pacientes con MIS-C informaron tres días (duración media) de síntomas agudos de MIS-C después de una infección previa con el virus.

La brecha mediana entre la infección y MIS-C fue de 26 días. Casi el 90% de estos pacientes tenían síntomas intestinales, pero solo un poco más de una cuarta parte de los que tenían COVID-19 agudo.

Se examinó la materia fecal de todos los participantes mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (PCR) para detectar la presencia del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Además, se evaluaron los niveles de zonulina en plasma.

Antigenemia y permeabilidad intestinal

Incluso en esta etapa tardía, las muestras de intestino de pacientes con MIS-C mostraron la presencia de ARN viral en 1,5 x 102 – 2.5×107 Copias de ARN / mL. Los niveles de zonulina eran altos, al igual que la proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP) y las concentraciones de CD14 soluble. Estos últimos son marcadores que muestran que los microbios estaban cruzando la barrera intestinal.

El hecho de que se haya detectado una translocación microbiana en estos pacientes tiende a respaldar la fuga de SARS-CoV-2 antígenos como base para el tormenta de citoquinas que desencadena MIS-C. Otras afecciones asociadas con la fuga de microbios a la sangre muestran síntomas distintos que no se observan en estos pacientes.

Ninguno de estos marcadores fue alto en el COVID-19 agudo, lo que respalda la opinión de que la presencia del virus afecta la integridad de la unión estrecha dentro de la membrana.

También se midieron los niveles plasmáticos de antígenos del SARS-CoV-2, junto con los marcadores inmunológicos. Esto mostró que, de hecho, los componentes virales atraviesan la barrera intestinal para causar inflamación.

Los superantígenos son capaces de evitar que los receptores de células T específicos provoquen la sobrerreacción de estos receptores de una manera amplia.

El intestino permeable permite que la antigenemia provoque una inflamación profunda

El intestino es la fuente probable de antígenos virales y la razón de la activación inmunitaria en MIS-C. La mayoría de estos pacientes presentaban síntomas intestinales muy graves. Estos hallazgos justifican estudios basados ​​en tejidos para confirmar la presencia de infección por SARS-CoV-2 en el intestino durante semanas después de la infección.

La infección crónica del intestino con este virus provocó la liberación de zonulina, lo que indica el aflojamiento de las uniones estrechas y el aumento de la permeabilidad intestinal, o “intestino permeable”. Esto condujo al escape de niveles excesivos de antígenos del SARS-CoV-2 al torrente sanguíneo, induciendo una inflamación sistémica intensa que se manifiesta como MIS-C.

Los pacientes mostraron anticuerpos contra el pico, es decir, subconjuntos de inmunoglobulina IgM, IgG e IgA, lo que demuestra que todavía estaban sometidos a exposición mucosa al virus, dentro del intestino, especialmente contra el pico y sus proteínas de dominio S1. Este aumento sostenido pero sorprendente de los anticuerpos IgA e IgG contra el antígeno de pico apoya la teoría de que MIS-C se debe a la exposición antigénica y la inflamación en curso.

Sin embargo, los altos títulos de anticuerpos IgG no eliminaron el virus y parecen tener poca capacidad neutralizante. Esto explica por qué se detectaron niveles altos de antígeno en niños con MIS-C, lo que indica respuestas neutralizantes ineficaces.

En los adultos, por el contrario, el COVID-19 agudo se acompaña de una rápida seroconversión, que da como resultado una eliminación viral.

Tratamiento con antagonista de zonulina

Finalmente, un paciente con MIS-C fue tratado con un antagonista de zonulina llamado larazotida para visualizar los efectos sobre los antígenos del SARS-CoV-2 en la sangre y la respuesta clínica general.

El niño tratado con larazotida tenía múltiples problemas médicos y tenía antecedentes de COVID-19 grave con insuficiencia respiratoria y paro cardíaco. Un mes después, el paciente desarrolló signos de MIS-C, sin mostrar mejoría con esteroides ni inmunoglobulinas intravenosas (IGIV).

Hubo altos títulos de ARN viral en las heces, así como antígenos de pico en el plasma incluso dos semanas después de que se iniciaron estos agentes.

El tratamiento con larazotida condujo a una reducción drástica de los antígenos virales, los marcadores inflamatorios y los parámetros clínicos, en comparación con la ineficacia de los esteroides o la IgIV.

¿Cuáles son las implicaciones?

En MIS-C, la pérdida de las uniones estrechas gastrointestinales dependiente de zonulina da como resultado antigenemia del SARS-CoV-2. ” Los niveles elevados de anticuerpos inflamatorios parecen ser inducidos por los niveles elevados de antígeno en plasma, que se deben a la permeabilidad intestinal anormal.

Este estudio es la primera vez que se informa sobre antígenos virales en MIS-C, principalmente proteína de pico y S1. En adultos con insuficiencia respiratoria relacionada con COVID-19, los antígenos de la nucleocápside y S1 son típicamente prominentes en el plasma. Los diferentes antígenos identificados en estas dos afecciones inflamatorias graves después de la infección por SARS-CoV-2 pueden resaltar las características subyacentes distintivas de estas complicaciones.

Es digno de mención que el motivo de tipo superantígeno está en el dominio S1, que se genera en el COVID-19 adulto grave y en MIS-C. Esto explica por qué se expande el gen del receptor beta variable del receptor de células T (TRBV) 11-2, junto con la antigenemia viral.

El estudio no solo describe un mecanismo posible y plausible para MIS-C, sino que indica la utilidad potencial de la medición de zonulina en niños infectados con SARS-CoV-2 como una herramienta de monitoreo para identificar a aquellos en riesgo de MIS-C.

También sirve como “prueba del concepto de que el antagonismo de la zonulina reduce directamente la antigenemia del SARS-CoV-2 con la disminución de la tormenta de citocinas y la posterior mejoría clínica en un solo paciente. “

La larazotida tiene un alto margen de seguridad y se está sometiendo a ensayos de fase 3 para el tratamiento de la enfermedad celíaca resistente, una enfermedad inflamatoria intestinal. Su uso provocó una caída del 90% en los niveles de antígenos de pico en la sangre, con una mejora significativa de la inflamación, la fiebre y la enfermedad en general.

Otras terapias que reducen la permeabilidad intestinal podrían ser útiles para prevenir o tratar esta afección.

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