Pico de mutaciones del SARS-CoV-2 durante la transmisión entre humanos y animales


Un nuevo y fascinante estudio analiza las 40 mutaciones que se observan en el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) proteína de pico y sus posibles efectos sobre la biología viral.

El virus en sí, que es responsable de la pandemia en curso de la enfermedad del nuevo coronavirus 2019 (COVID-19), pertenece al mismo subgénero que los sarbecovirus SARS-CoV y el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) -CoV. Se sabe que estos se han originado en civetas y camellos, respectivamente, y han sufrido pocas mutaciones antes de saltar la barrera de las especies a los humanos.

En el SARS-CoV, K479N y S487T fueron las mutaciones que permitieron que el dominio de unión al receptor (RBD) del pico viral se uniera al receptor del huésped humano, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2).

Por otro lado, causaron brotes breves pero mortales, en contraste con el SARS-CoV-2, que ya ha estado circulando en humanos durante más de un año. Durante este período, han surgido muchas mutaciones que parecen afectar la aptitud viral, como la D614G, que rápidamente se convirtió en la cepa dominante en todo el mundo.

Compilación de mutaciones de pico de SARS-CoV-2 que ocurren en humanos y animales.  Esferas rojas: variante del Reino Unido (UK), Esferas azules: variante sudafricana (ZA), Magenta: ambas variantes UK / ZA, Esferas amarillas: animales como se indica en el recuadro.  NTD: dominio amino-terminal.  RBD: dominio de unión al receptor.

Compilación de mutaciones de pico de SARS-CoV-2 que ocurren en humanos y animales. Esferas rojas: variante del Reino Unido (UK), Esferas azules: variante sudafricana (ZA), Magenta: ambas variantes UK / ZA, Esferas amarillas: animales como se indica en el recuadro. NTD: dominio amino-terminal. RBD: dominio de unión al receptor.

Esto se atribuye a su capacidad para aumentar la la carga viral en las vías respiratorias superiores mediante la eliminación de un enlace de hidrógeno que unía este sitio con otro en un protómero de punta adyacente. Al hacerlo, redujo la estabilidad del pico trimérico, permitiendo una mayor interacción del pico RBD con el receptor ACE2.

La variante de interés del Reino Unido, B.1.1.1.7, tiene 17 nuevas mutaciones, ocho de las cuales se encuentran en el pico. La variante sudafricana (SA) B.1.351 también tiene muchas mutaciones de pico. De manera similar, se han informado muchas mutaciones durante la transmisión del virus entre humanos y animales, durante el paso experimental y durante las interacciones humanas con mascotas o animales de granja, o incluso zoológicos.

Los residuos Q493 y N501 en SARS-CoV-2 corresponden a los residuos de contacto ACE2 K479N y S487T en SARS-CoV. La variante UK muestra la mutación N501Y en el segundo de estos, así como delH69, delV70, delY145, A570D, P681H, T716I, S982A y D1118H.

El N501Y probablemente permite que el pico interactúe con el residuo 41Y en el receptor a través de un enlace pi-pi.

La variante SA, también llamada 501Y.V2, tiene la mutación anterior N501Y, además de D80A, D215G, K417N, E484K y A701V. Se ha identificado otra variante en África que tiene la mutación P681H, como la variante del Reino Unido. Esto está relacionado con la presencia del sitio de escisión de la furina en la proteína de pico en el SARS-CoV-2.

La mutación N501Y ha mostrado una selección positiva en ratones envejecidos durante sucesivos pases virales y está asociada con una mejor replicación. Cuando se sometieron a pases aún más, se seleccionaron dos mutaciones, a saber, Q493H y K417N, con mayor patogenicidad. Curiosamente, Q493K también se asocia con una mayor replicación y patogénesis en ratones, mientras que la segunda mutación, K471N, está presente en la variante SA.

Se ha encontrado otra variante de ratón que surgió después de seis pases, que contiene Q493K así como una deleción entre Q675 y N679.

La transmisión al visón provocó la aparición de las mutaciones Y453F, F486L y N501T, todas en el RBD, la última de las cuales probablemente mejora la unión de RBD-ACE2. Se ha observado en el virus tras su paso por hurones, que, junto con el visón, han dado lugar a dos mutaciones en el sitio de escisión de la furina.

También se ha informado de la transmisión a los gatos domésticos y a los grandes felinos en los zoológicos, y los perros también pueden infectarse. Sin embargo, no se han informado mutaciones como esenciales para dichas transferencias de especies.

Los científicos clasifican las mutaciones en cuatro grupos:

  • Las mutaciones RBD que pueden permitir la evasión inmune de anticuerpos existentes y células específicas, o cruzar una barrera de especies como N501Y o N501T.
  • El dominio N-terminal (NTD) contiene la región con máxima exposición en la superficie de la partícula viral. Esto también está plagado de mutaciones, como delH69 / delV70 en la variante del Reino Unido, que, se sugiere, podría mejorar la aptitud.
  • Las mutaciones en el sitio de escisión de la furina son abundantes en los estudios filogenéticos y también permiten la transmisión a diferentes especies. El P681H en esta región puede afectar la naturaleza infecciosa del virus.
  • Múltiples mutaciones de pico como D614G ocurren en la región de pico metaestable y pueden afectar la infectividad. Otra región metaestable se encuentra en la región de fusión en la base del pico, que no solo influye en la transición a la forma de fusión, sino que también juega un papel clave como epítopos para anticuerpos neutralizantes en otras proteínas de fusión de clase I.

¿Cuáles son las implicaciones?

De las muchas mutaciones observadas hasta ahora, la mayoría son relativamente poco importantes. Los que es vital mantener bajo vigilancia son N501Y, D614G y P681H, ya que impulsan la rápida y extensa propagación del virus a través de la población.

Se debe prestar más atención, sugiere un revisor independiente, al hecho de que casi una de cada cuatro mutaciones enumeradas en este estudio implica un residuo de histidina, que tiene propiedades químicas únicas que lo convierten en un grupo funcional específico en cualquier ubicación.

La base de la espiga está menos estudiada que su cabeza, pero ha mostrado cambios sorprendentemente bajos, solo uno de cada 125 residuos hasta ahora, y ninguno en humanos. Está muy conservado, con solo un 2,3% de disparidad con respecto al pico de SARS-CoV del virus Wuhan Hu1 original.

La base S2 está compuesta por nueve regiones distintas que han cambiado poco durante el curso de la pandemia, o incluso durante el último siglo. Tiene varias secuencias de consenso de aminoácidos de reconocimiento de colesterol (CRAC) junto con una región rica en aroma yuxtamembrana (JAR) que se asocia con el péptido de fusión para mediar la fusión de la membrana.

La combinación de un motivo CRAC seguido de un motivo JAR especialmente potente es una región poderosa para la perturbación de la membrana dirigida al colesterol. Se encuentra entre las más poderosas entre las proteínas de fusión de clase I, incluidas el VIH-1 y el ébola. No se puede sobrestimar la eficiencia de la región 1179-1220 del SARS-CoV-2 como máquina de fusión.. “

El S2 también tiene un grupo de cisteína en la región transmembrana que ayuda a anclar el gran pico a la membrana celular con más avidez. Proporciona grupos SH libres para la unión intermolecular.

Los científicos señalan que la propagación en curso del virus seguramente conducirá a la aparición de múltiples mutaciones no silenciosas que afectan la propagación viral y la capacidad de neutralización. Por tanto, el seguimiento de la pandemia debe emplear la secuenciación genómica en todo el mundo.

En su ausencia, situaciones como la actual están destinadas a perpetuarse, y las nuevas variantes se detectan mucho después de que hayan abandonado la región donde se detectaron por primera vez.

Además, para ser eficaces contra tales mutantes y, lo que es aún más importante, para prevenir la aparición de nuevos, los anticuerpos monoclonales disponibles y recientemente desarrollados deben usarse en combinaciones, para evitar la selección positiva de una o más mutaciones por escape inmune.

Finalmente, el número de mutaciones que son de importancia biológica es sorprendentemente bajo, y la vacunación induce una fuerte respuesta de anticuerpos policlonales que no pueden ser evadidos fácilmente por una u otra de estas mutaciones.

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