¿Podría la 6 ′, 6′-difluoro-aristeromicina (DFA) tener un potencial antiviral de amplio espectro contra los coronavirus?


Coronavirus han causado brotes zoonóticos a lo largo de la historia. Solo en las dos primeras décadas de este siglo, hemos visto la aparición de tres coronavirus altamente patógenos: el síndrome respiratorio agudo severo (SARS), el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) y el síndrome respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV). -2), que es el patógeno causante de la actual pandemia de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). El SARS y el MERS comparten similitudes con el SARS-CoV-2, y explorar debilidades comunes podría ayudar en el desarrollo de terapias para COVID-19.

Investigadores, del Centro Médico de la Universidad de Leiden en los Países Bajos y la Universidad Nacional de Seúl en Corea del Sur, demostraron que concentraciones micromolares bajas de 6 ′, 6′-difluoro24 aristeromicina (DFA), un análogo de nucleósido de adenosina, inhibe fuertemente la replicación de Oriente Medio. coronavirus del síndrome respiratorio (MERS-CoV) en un ensayo de infección celular.

Estudio: 6 ', 6'-Difluoro-aristeromicina es un potente inhibidor de la replicación del coronavirus MERS.  Haber de imagen: iunewind / Shutterstock

El estudio del equipo, que apareció en el servidor de preimpresión bioRxiv*, se muestra prometedor en la búsqueda de un posible compuesto antiviral de amplio espectro contra los coronavirus.

Brotes de coronavirus

La aparición del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-1) en China en 2003 y el MERS-CoV en Arabia Saudita en 2012 destaca la posible amenaza pandémica que representa este tipo de patógenos zoonóticos. Con una diferencia de aproximadamente una década, estos brotes provocan crisis de salud mundial que afectan al sistema de salud.

Debido a la naturaleza de estos patógenos virales y la gravedad de las enfermedades causadas por estos coronavirus, la Organización Mundial de la Salud (OMS) les otorgó un estatus de prioridad. Este estado permite el desarrollo urgente de estrategias de tratamiento profiláctico y terapéutico.

A fines de diciembre de 2019, surgió un nuevo coronavirus en China, causando la pandemia actual. Hasta la fecha, más de 167 millones de personas en todo el mundo han sido infectadas por el SARS-CoV-2, mientras que más de 3,46 millones han muerto. La pandemia del SARS-CoV-2 y su carga para la salud pública a nivel mundial enfatiza la naturaleza crítica de encontrar medicamentos anti-coronavirus altamente efectivos.

Actualmente, se están evaluando varias clases de fármacos como inhibidores de la replicación del coronavirus, incluidos los que se dirigen a funciones virales como las proteasas virales y la ARN polimerasa.

DFA inhibe MERS-CoV

El equipo de investigación utilizó ensayos basados ​​en células para la replicación del virus MERS-CoV-2, SARS-CoV, chikungunya y Zika en el estudio actual. El equipo describió el potencial de un conjunto de análogos de adenosina y selenadenosina para inhibir estos patógenos.

Derivaron estos compuestos de la aristeromicina, un compuesto nucleósido carbocíclico popular que inhibe la S-adenosil-L-homocisteína hidrolasa (SAH hidrolasa o SAHH). También tiene propiedades antivirales, anticancerígenas y antitoxoplasma.

Además, estos derivados de aristeromicina son análogos de nucleósidos preparados para dirigirse a la ARN polimerasa dependiente de ARN viral e indirectamente dirigirse a la metilación del ARN viral inhibiendo la SAH hidrolasa del huésped.

Los investigadores evaluaron una biblioteca de más de 80 análogos de adenosina y selenoadenosina para llegar a los hallazgos del estudio que se consideraron previamente por su actividad antiviral contra MERS-CoV, SARS-CoV y el virus de la hepatitis del ratón (MHV) utilizando un efecto citopático basado en células ( Ensayos de reducción de CPE).

A partir de ahí, el equipo ha identificado al DFA como el inhibidor más potente de la replicación de MERS-CoV y SARS-CoV. También se ha encontrado que es más eficaz para disminuir los títulos de la progenie de MERS-CoV que los de SARS-CoV-1, cuando se tratan células Vero con DFA.

Utilizando dos ensayos independientes basados ​​en células, un ensayo de dosis-respuesta y un ensayo de reducción de CPE, los investigadores evaluaron la actividad antiviral de DFA contra MERS-CoV de una manera más detallada.

A partir de esta biblioteca, identificamos 6 ′, 6′-difluoro-aristeromicina (DFA) como el derivado de aristeromicina que inhibe la replicación de MERS-CoV de manera más eficiente en ensayos basados ​​en células ”, explicó el equipo en el estudio.

El equipo plantea la hipótesis de que el DFA afecta la metilación del casquete viral al inhibir las enzimas virales o unirse a la SAH hidrolasa. Examinaron la actividad antiviral de DFA contra los otros betacoronavirus y revelaron que tiene un efecto limitado sobre su replicación.

No obstante, nuestros resultados justifican la caracterización adicional de los derivados de DFA como inhibidores de la replicación de MERS-CoV ”, agregaron.

Hasta la fecha, hay una falta de medicamentos antivirales que sean efectivos contra las infecciones por coronavirus humano, incluido el MERS-CoV que es endémico en el Medio Oriente, la pandemia actual de SARS-CoV-2 y posibles coronavirus zoonóticos futuros.

El estudio actual arroja luz sobre la necesidad de investigar nuevos objetivos farmacológicos e identificar compuestos antivirales con potencial actividad multivalente contra los coronavirus. Aunque se ha descubierto que el DFA tiene potencial como agente antivírico de amplio espectro, aún se necesitan más estudios.

Mientras tanto, el equipo combinó los resultados con un estudio anterior que muestra que el DFA puede inhibir el virus del Zika y la chikungunya. El equipo instó a los científicos a analizar el DFA, no solo para los coronavirus sino también para otras infecciones virales.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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