¿Podría la inflamación sostenida después de un COVID-19 leve a moderado ser un impulsor de un COVID prolongado?


Desde que surgió la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) hace más de 18 meses, la existencia de secuelas posaguda de COVID-19 (PASC), también conocido como COVID largo, se ha convertido en una enfermedad reconocida y ampliamente informada.

PASC puede ocurrir incluso después de una infección asintomática con el coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el virus que causa el COVID-19, el síndrome respiratorio agudo severo. Esto ha dado lugar a mucha especulación e investigación sobre la causa real de esta perturbación persistente.

Un nuevo estudio describe el descubrimiento de aumentos sostenidos, aunque de bajo nivel, de mediadores inflamatorios y células inmunes, así como la pérdida de algunos subconjuntos de células no activadas ingenuas. Esto puede indicar una respuesta inflamatoria mediada por el sistema inmunitario generalizada aunque atenuada en estos pacientes.

Estudio: La disfunción inmunológica persiste durante 8 meses después de la infección inicial leve-moderada por SARS-CoV-2.  Haber de imagen: Photographee.eu / Shutterstock

Una versión preimpresa del estudio está disponible en el medRxiv* servidor, mientras que el artículo se somete a revisión por pares.

Fondo

El COVID prolongado tiene manifestaciones proteicas, pero muy comúnmente se presenta con ataques repetidos de cansancio, a menudo con dificultad para respirar, tos, dolor de cabeza y opresión en el pecho. Algunos investigadores han demostrado que los síntomas persistentes están presentes en tres de cuatro pacientes con COVID-19 después de su alta hospitalaria, hasta por seis meses.

Entre los que padecen una enfermedad leve, tratados de forma ambulatoria, hasta un 30% pueden presentar estos síntomas tres meses después de la infección, hasta ocho meses, a pesar de la ausencia de antecedentes de enfermedad aguda. Esta es una alta proporción de secuelas crónicas, considerando que el paciente no presentaba o solo presentaba síntomas leves.

Citocinas elevadas

El artículo actual se basa en un estudio prospectivo de la recuperación de pacientes con COVID-19, con datos del estudio ADAPT, Sydney. Incluye 147 pacientes, a los que se hará un seguimiento de hasta dos años. Los pacientes con COVID (LC) prolongado tenían uno o más de los siguientes síntomas a los cuatro meses: fatiga, disnea o dolor en el pecho.

En CL, las citocinas inflamatorias se elevaron hasta la marca de los ocho meses. Esto se reflejó en pacientes con SARS-CoV-2 asintomático (controles emparejados, MC), lo que indica que compartían la misma patología. Sin embargo, las personas que dieron positivo por el resfriado común coronavirus (HCoV) en el período pandémico, y los controles sanos (HC) no mostraron este patrón.

Las citocinas elevadas en LC y MC incluyeron un aumento de siete a ocho veces en los interferones de tipo I, un aumento de 2 a 3 veces en los interferones de tipo III y un aumento de 3,5 veces en la interleucina-8 (o CXCL8). Estos permanecieron altos hasta ocho meses.

La elevación de citocinas no se asoció con la presencia de síntomas persistentes en todos los casos. Sin embargo, los niveles elevados mantenidos de interferones de tipo I y III indican que el proceso inflamatorio está en curso en estos individuos.

Los IFN de tipo I y de tipo III se asocian con una amplia respuesta de las células inmunitarias en las primeras etapas de las infecciones virales y con respuestas antivirales localizadas, respectivamente. Ambos se plantean en el COVID-19 agudo. Este último está relacionado con el daño pulmonar en modelos de ratón.

La IL-8 es producida por el epitelio pulmonar y por los macrófagos residentes en las vías respiratorias y promueve la migración de Células T y neutrófilos en el tejido pulmonar, lo que provoca daño alveolar. Sus niveles persisten en niveles altos en LC, quizás promoviendo una inflamación a largo plazo.

Mientras tanto, las quimiocinas CXCL9 (MIG-1) y CXCL10 (IP-10) se elevaron en LC en relación con HCoV y HC. El aumento fue menor en MC. Por lo tanto, son más altos en el COVID-19 grave que en la enfermedad asintomática, pero vuelven a niveles más bajos a los ocho meses.

Estas son moléculas de señalización aguas abajo reactivas al IFN-γ, que promueven la diferenciación de células T CD4 + vírgenes en células efectoras Th1. También inducen la entrada de células T CD4 + y CD8 + en los tejidos dañados.

Niveles elevados de ACE2

Las proteínas de la superficie se desprenden de las células durante la inflamación, lo que hace que la actividad de la ACE2 en plasma aumente en los pacientes convalecientes con COVID-19.

Los niveles plasmáticos de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) fueron aproximadamente cien veces más altos tanto en LC como en MC a los tres meses, en relación con el HCoV. Este patrón persistió a los ocho meses, pero disminuyó a los ocho meses.

Esto podría significar que el aumento de ACE2 es una característica específica del SARS-CoV-2 en lugar de las infecciones por coronavirus en general. Su asociación con anomalías cardíacas es un área que requiere más investigación.

Inflamación sostenida

Sorprendentemente, múltiples marcadores de inflamación mostraron un aumento coordinado solo en la CL, lo que indica una activación difusa del sistema inmunológico a los cinco y ocho meses después de la infección. Esto incluyó interleucinas de la familia IL-1, citocinas de células T auxiliares tipo 1 (Th1) como IFN-γ, TNF-α, citocinas Th2 como IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, TGF-β1. , interferones y el factor de crecimiento GM-CSF. Algunas de estas citocinas estaban en niveles casi normales, lo que indica una inflamación de bajo nivel.

Tres citocinas aumentaron en sujetos mayores con LC y se acompañaron de una mayor actividad catalítica de ACE2, junto con IFN-λ1. No se encontró una regulación al alza tan generalizada de los marcadores inflamatorios en HCoV o HC.

Células inmunes

También se encontró que las células inmunes muestran perfiles dispares. Si bien se encontraron 24 grupos de células a los tres meses en MC, cinco grupos de células no activadas ingenuas estaban ausentes en LC.

Dos de estos se reconstituyeron a los ocho meses, pero las células T CD8 + vírgenes, las células T CD4 + y las células B IgD + permanecieron ausentes en la CL.

El hecho de que las células T y B vírgenes no se reconstituyeran en sangre periférica mucho tiempo después de la fase aguda de la CL puede apuntar a “inflamación inmunológica a nivel celular. “

El receptor del punto de control inmune PD-1 que está relacionado con el agotamiento de las células T se reguló positivamente en las células T CD8 + a los tres meses en LC frente a MC. La inflamación prolongada puede hacer que tanto las células B como las T se activen y se diferencien durante tanto tiempo que eventualmente se agoten y sean disfuncionales.

Las células mieloides altamente activadas estaban presentes a niveles elevados a los ocho meses en la CL, quizás debido a los niveles elevados de interferones de tipo I y III. La activación de las células mieloides suele ir acompañada de una regulación positiva de otras moléculas coestimuladoras que son necesarias para que las células linfoides se diferencien normalmente.

Las células activadas se redujeron con el tiempo en CM.

¿Cuáles son las implicaciones?

Si bien tanto MC como LC mostraron elevaciones en algunas citocinas, marcadores de activación de células T y ACE2 plasmáticas, no se observó ningún aumento adicional en LC. Sin embargo, algunos subconjuntos de células T y B parecían agotarse con el tiempo en LC.

La presencia de un perfil inmunológico anormal a los ocho meses apoya la aparición de inflamación sostenida en CL.

Estos hallazgos sugieren que la infección por SARS-CoV-2 ejerce un efecto excepcionalmente prolongado en aspectos tanto del sistema inmunológico innato como del adaptativo, y que esto puede estar impulsando la sintomatología post COVID conocida como ‘COVID prolongado’. “

Con la validación de estos resultados, el síndrome puede entenderse mejor para promover una prevención y un tratamiento eficaces.

*Noticia importante

medRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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