¿Puede la teoría del control explicar las diferencias en la virulencia y transmisión del SARS-CoV-2?


La pandemia actual de la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) está cobrando más vidas hoy que durante los primeros cinco meses después de su aparición. La dificultad para controlar el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) se debe en parte al hecho de que la mayoría de las infecciones son asintomáticas o muy leves. Además, la frecuente aparición de variantes de escape que superan la inhibición inmunitaria provocada por variantes anteriores también ha desafiado los intentos de detener la propagación del virus.

Un nuevo estudio, publicado como preimpresión en el bioRxiv* servidor, analiza las variaciones en la patogenicidad viral y en la transmisión, que son responsables de la infección asintomática y de los eventos de superpropagación. La capacidad de comprender esto abriría el camino para comprender cómo se comporta este virus de la manera en que lo hace, en términos de su virulencia, su propagación y sus variantes emergentes de preocupación.

Estudio: Las compensaciones inmunitarias basadas en la teoría del control explican la virulencia y la variación de la transmisión del SARS-CoV-2.  Haber de imagen: Design_Cells / Shutterstock

¿Por qué la teoría del control?

El creciente número de infecciones se debe principalmente a las grandes diferencias en la virulencia viral y la propagación entre individuos. Los dos determinantes principales de tal variación son los niveles bajos del receptor del huésped y la supresión del interferón, la respuesta antiviral innata del huésped.

Para comprender cómo opera esta variación, los investigadores optaron por utilizar la teoría de control, que es un marco matemático para el análisis de sistemas de retroalimentación complejos. Por tanto, la retroalimentación se considera una herramienta de control para cambiar el comportamiento de los sistemas inestables.

Como han observado los científicos en un artículo anterior:

La pandemia de COVID-19 no es un problema de ingeniería típico o obvio. Pero en su comportamiento básico, es un sistema inestable de circuito abierto. Si se deja solo, crece exponencialmente: como muchos de estos sistemas, se puede estabilizar de manera efectiva y eficiente mediante la aplicación de los principios de la teoría de control, sobre todo el uso de la retroalimentación “.

La teoría del control podría ayudar, dicen, a ofrecer una estrategia de salida que utilice retroalimentación médica y socioeconómica para restringir la transmisión viral y manejar la carga de casos a más largo plazo, cuando se relajan las restricciones a la movilidad y la interacción social.

La ventaja de utilizar este enfoque en el estudio actual es que su diseño supera la falta de conocimiento sobre los detalles de la respuesta inmune y la epidemiología de COVID-19.

Además, permite identificar mecanismos por los cuales el virus puede mostrar diferencias en virulencia y en su propagación incluso en las mejores situaciones.

Objetivo del estudio

El objetivo era encontrar la respuesta inmune más alta posible por parte del huésped, agregando todos los cambios en las funciones inmunes como una única función de control. La función inmune más alta o en el mejor de los casos sería aquella que reduce la virulencia al mínimo posible, al tiempo que limita la propagación viral. Las diversas limitaciones utilizadas son la carga viral, la actividad inmunitaria y la entrada de nuevos virus.

El problema tiene componentes tanto de circuito abierto como de circuito cerrado. El primero es intracelular y tiene que ver con la replicación viral: entrada celular, replicación intracelular y liberación del virión. El resultado será el número de células infectadas productivamente que surgen de la célula infectada originalmente.

El segundo involucra el control inmunológico debido a factores inmunes innatos que actúan fuera de la célula.

Los síntomas proporcionan advertencia

La proporción de células epiteliales respiratorias vulnerables a la infección por SARS-CoV-2 es pequeña, en relación con los rinovirus, el virus sincitial respiratorio y el virus de la influenza. El número de células que muestran una infección productiva después de la infección de una célula puede variar ampliamente de una muestra a otra. Esto se ve confirmado por informes anteriores basados ​​en una sola celda.

Cuando el número de células infectadas de forma secundaria es mayor, la carga viral sólo puede reducirse mediante una respuesta inmunitaria más fuerte. Esto, a su vez, producirá síntomas que provocan el reconocimiento de la enfermedad.

Como resultado, el paciente toma medidas para evitar transmitir la infección a otros, como el autoaislamiento y la cuarentena. Los investigadores tomaron en cuenta una versión simplificada de tales cambios de comportamiento, con la señal de advertencia como una forma escalada de la respuesta inmune que hace que el paciente evite las interacciones sociales con los demás.

La respuesta inmune también reduce diseminación viral.

Los investigadores también implementaron un período presintomático prolongado con síntomas graves posteriores en todos los casos. Si solo se pudiera advertir a los contactos sobre la posibilidad de infección y ponerlos en cuarentena, este modelo haría que la contención fuera muy eficiente. Esto se debe a que todas las personas infectadas estarían al tanto de la infección y tomarían las medidas adecuadas.

Esta cadena falla cuando los casos son completamente asintomáticos, incluso si no son tan infecciosos como los presintomáticos y, de hecho, no es necesario que constituyan una parte importante de todas las infecciones para que esto suceda.

Respuestas basadas en interferón

Las respuestas inmunitarias extracelulares varían más con el nivel de infección productiva en las células vecinas que las respuestas inmunitarias basadas en interferón, que a su vez son más bajas que las respuestas inhibidas por interferón.

El uso temprano de interferón podría ayudar a reducir la gravedad de los síntomas finales en pacientes que parecen tener una enfermedad progresiva.

Sin embargo, la supresión de las respuestas inmunitarias mediada por interferón puede prolongar la replicación y la diseminación viral, además de impedir los cambios de comportamiento provocados por los síntomas de advertencia.

Otros virus

Los investigadores también aplicaron esto a otros virus, como el endémico estacional. coronavirus (CoV) como HCoV-NL63, así como el anterior SARS-CoV, también son virus con trópico ACE2. Mientras que el primero causa síntomas leves similares a los de un resfriado o ninguno en absoluto, el segundo se asocia con síntomas respiratorios graves en la mayoría de los casos.

Estas infecciones pueden variar notablemente en gravedad, lo que hace que los casos extremadamente leves o extremadamente graves queden fuera del recuento de casos clínicos, ya que escapan por completo a la detección o causan una muerte rápida antes de que surja cualquier sospecha clínica del diagnóstico verdadero. Esto es cierto en el caso de la propagación del SARS-CoV, lo que indica que tal variabilidad en la transmisión es probable.

Sin embargo, HCoV-NL63 tiene baja virulencia, tal vez porque el pico glicoproteína tiene baja infectividad. Por tanto, pocas células muestran una infección productiva secundaria de una sola célula infectada.

Interferir un arma de doble filo

Se ha demostrado que la administración de interferón modula la gravedad de la infección por CoV, si se administra lo suficientemente temprano. Sin embargo, el mayor efecto es si se administra antes de que comiencen los síntomas.

Por otro lado, los ensayos clínicos han demostrado que la presencia de inmunosupresión en las primeras etapas de la infección por SARS-CoV-2 aumenta la gravedad de la enfermedad.

La supresión de la producción o liberación de interferón antivírico dentro de las células infectadas es un mecanismo común utilizado por los virus respiratorios. Por lo tanto, el uso de tales intervenciones puede estar mejor guiado por estimaciones de eficacia basadas en la teoría de control.

Si el huésped se beneficia más del control inmunológico, la replicación viral se bloquea rápidamente y se previenen tanto la transmisión como la enfermedad sintomática. Con la supresión de interferón, la propagación viral es máxima cuando la virulencia es más baja.

La variación del hospedador juega un papel aquí, de modo que incluso en tales condiciones, puede producirse una mayor propagación a medida que aumenta la virulencia.

Cuales son las conclusiones?

Los investigadores encontraron que, según este modelo, la virulencia y la transmisión están estrechamente relacionadas. El virus se transmite principalmente por casos presintomáticos que eventualmente desarrollarán una infección grave.

Estos pacientes tienen una infección altamente productiva de células adyacentes a la célula infectada. El efecto es más pronunciado cuando los grupos de estos individuos interactúan, ya que un grupo está diseminando el virus a una tasa alta, mientras que la alta proporción de células susceptibles hace que el otro grupo sea muy vulnerable.

Esto se puede reducir mediante una advertencia anticipada que induce cambios de comportamiento para limitar la transmisión. Además, la teoría del control bien puede orientar el uso de interferón en futuros patógenos nuevos, debido a la observación extremadamente común de la supresión de interferón por virus respiratorios.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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