¿Puede un fármaco inmunosupresor contra el cáncer promover la entrada del SARS-CoV-2 en las células huésped?


Un nuevo estudio, publicado en el bioRxiv* servidor de preimpresión, muestra que la rapamicina, un fármaco inmunosupresor utilizado en algunos cánceres, y sus análogos, puede tener un efecto no deseado en la entrada del virus en las células huésped. Este hallazgo podría informar su uso para tratar la enfermedad sintomática por coronavirus 2019 (COVID-19).

Existe una grave falta de antivirales eficaces y otros agentes preventivos capaces de contrarrestar la propagación del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el patógeno responsable de la pandemia de COVID-19 que ahora asola el mundo. En respuesta, se están probando muchos medicamentos más antiguos para determinar su utilidad potencial en esta afección.

Por lo tanto, las moléculas pequeñas que se están evaluando para determinar su actividad en COVID-19 deben estudiarse primero por su impacto en los factores de dependencia del hospedador, es decir, aquellos factores celulares que deben estar presentes para que el virus infecte la célula; y factores de restricción del hospedador, es decir, aquellos que pueden suprimir la replicación viral.

La investigación subyacente identificó dianas virales adecuadas para la inhibición de fármacos, pero también reveló las vías inmunitarias que deben protegerse para defenderse de las enfermedades sintomáticas.

Estudio: Rapalogs modula a la baja la inmunidad intrínseca y promueve la entrada celular del SARS-CoV-2.  Haber de imagen: Blue Andy / Shutterstock

Rapamicina

El cáncer es una afección asociada con un estado inmunodeprimido y, como tal, los pacientes con esta afección pueden tener más probabilidades de tener una infección prolongada, excretar el virus en niveles más altos y durante períodos más prolongados, y ser responsables de eventos de superpropagación.

La rapamicina y sus análogos (“rapalogs”) se utilizan como inhibidores aprobados por la FDA de la mTOR (dianas de rapamicina en mamíferos) quinasa, con el fin de inhibir varias vías del cáncer, tratar enfermedades autoinmunes, mitigar la enfermedad de injerto contra huésped, aterosclerosis y incluso trata los efectos del envejecimiento. Estos compuestos actúan uniéndose a la proteína de unión a FKB506 12 (FKBP12), formando un complejo que interrumpe físicamente las vías de señalización mediadas por mTOR.

La activación de esta vía está asociada con el crecimiento y la proliferación celular, y con la supervivencia celular, así como con la diferenciación de las células T inflamatorias. Por esta razón, los inhibidores de esta molécula se utilizan para prevenir la proliferación de linfocitos y la tormenta de citoquinas.

En el COVID-19 grave o crítico, se cree que la inflamación hiperactiva asociada con respuestas inmunológicas aberrantes es la causa de los síntomas y signos graves. Por lo tanto, se están probando rapalogs y rapamicina para determinar su utilidad en COVID-19.

El medicamento también podría usarse para prevenir la infección, como se informó con el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) anterior. Sin embargo, se necesitará más trabajo para comprender cómo afecta la replicación viral en el caso actual y en diferentes etapas del ciclo de vida viral.

Actividad mediada por IFITM

En la influenza A, se ha demostrado que la rapamicina promueve la replicación viral y empeora las características de la enfermedad porque induce la descomposición de las proteínas transmembrana inducibles por interferón (IFITM). Estas proteínas únicas se encuentran en la capa más baja de muchos tejidos diferentes.

La importancia de IFITM radica en su papel en la inmunidad innata a nivel celular, que mantiene a cada célula en guardia contra la infección viral. Estos hallazgos anteriores muestran que en presencia de rapamicina, el IFITM2 y el IFITM3 dentro de los endosomas se clasifican más rápidamente en lisosomas para su descomposición.

Este proceso de clasificación depende de la presencia de ubiquitina y de los complejos endosomales necesarios para el transporte (ESCRT). Así, este trabajo demostró que la rapamicina es un inhibidor insospechado de la inmunidad celular intrínseca.

Las proteínas IFITM suprimen la entrada de muchos virus envueltos al aumentar la dificultad de la fusión de la membrana entre células y virus, tanto en la membrana plasmática como en los endosomas. Su inhibición por rapamicina podría hacer que la célula sea más vulnerable a múltiples virus.

Nuevamente, los investigadores demostraron anteriormente que IFITM1, IFITM2 y / o IFITM3 pueden expresarse en tipos de células que permiten la infección por SARS-CoV-2 cuando evitan que el virus infecte las células.

Algunos polimorfismos de un solo nucleótido en IFITM3, de hecho, empeoran el resultado en la influenza A y también en el COVID-19 grave. Por lo tanto, el estudio actual tuvo como objetivo comprender cómo estos compuestos afectan la infección por SARS-CoV-2 en varias etapas.

Los rapalogs aumentan el título de virus infecciosos dentro de las células

Cuando se pretrataron con rapalogs, las células en cultivo mostraron un aumento dependiente de la dosis en los títulos virales. A una dosis de 20 µM, seguida de la adición de SARS-CoV-2 cuatro horas después, varios rapalogs aumentaron el rendimiento de virus infecciosos en 9 y 15 veces, para rapamicina y temsirolimus, respectivamente, y por everolimus en un grado similar en células que expresan los receptores de la célula huésped para el virus, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y la proteasa del huésped TMPRSS2.

Los rapalogs, generalmente aumentan la susceptibilidad de la célula a los pseudovirus portadores de picos del SARS-CoV-2, con un gráfico parecido al obtenido por el virus de tipo salvaje. Por lo tanto, estos compuestos activan la entrada de la célula en la célula, incrementándola hasta en un orden de magnitud.

Por el contrario, el tacrolimus, que es casi idéntico en estructura a los rapalogs. También llamado (FK506), este compuesto no se une a mTOR y, por lo tanto, no aumenta la entrada de células mediada por VIH-CoV-2-S.

Los rapalogs mejoran la fusión entre virus y células

La etapa en la que los rapalogs facilitan la entrada celular parece ser la fusión virus-célula, que se ve reforzada por estos compuestos. Este mecanismo funciona con otros coronavirus proteínas de pico también, aunque en menor medida.

Los rapalogs también promueven la infección mediada por el antígeno de hemaglutinina del virus de la influenza A, como se observa en los pseudovirus que incorporan este antígeno.

La enzima anfitriona TMPRSS2 es responsable de escindir el sitio S2 ‘en la superficie de la célula diana. Las catepsinas B y L también realizan la misma tarea dentro de los endosomas celulares. El resultado es una activación del péptido de fusión viral para provocar la fusión de la membrana.

La entrada del virus es principalmente por vías de fusión dependientes de catepsina endosomal. Esto se ve reforzado por rapalogs, incluso cuando la proteína de la espiga se muta de manera que el motivo del sitio de escisión de furina RRAR polibásico se reemplaza por otro que no admite la escisión de la espiga en S1 y S2.

Otros rapalogs reducen los niveles de las tres proteínas IFITM en el mismo grado que la rapamicina, sin ningún impacto en los niveles de ACE2, aumentando el grado de proteólisis de IFITM dentro de los endolisosomas.

En las células primarias del epitelio pulmonar o de las vías respiratorias pequeñas humanas, los rapalogs promueven la entrada del virus mediada por su pico, en parte reduciendo los niveles de IFITM3. Entre todos los rapalogs, ridaforolimus es el menos activo y no muestra un impacto particular en pseudovirus tasas de infección, excepto con tejido nasal.

Microautofagia

Los investigadores postulan que los rapalogs desencadenan microautofagia, un proceso celular en el que las proteínas IFITM se clasifican mediante mecanismos mediados por ESCRT en vesículas endosomales para su degradación por hidroliasas lisosomales. Este proceso está regulado por mTOR.

Como resultado, la inhibición de la vía mTOR inducida por rapalog conduce a una mayor tasa de degradación de las proteínas de la membrana lisosomal, tanto las IFITM como otras proteínas celulares seleccionadas.

Los IFITM no son degradados específicamente por los rapalogs, pero los IFITM3 inducidos por interferones de tipo I son objetivos particulares. La investigación adicional mostrará cómo afectan a los IFITM en las células infectadas, ya que IFITM3 se encuentra entre los genes expresados ​​en los niveles más altos en las células epiteliales primarias del pulmón humano.

De hecho, se expresa a niveles más altos en la línea de base en las células epiteliales nasales, en comparación con otras células, y su caída hizo que las células se volvieran 20 veces más vulnerables a la entrada viral mediada por picos de SARS-CoV-2.

¿Cuáles son las implicaciones?

Los rapalogs se han utilizado para modular la inmunidad adaptativa donde su expresión no regulada causa daño al cuerpo. Esto ha llevado a explorar su utilidad en el COVID-19 grave, marcado por un compromiso respiratorio hiperinflamatorio.

Estos resultados llaman la atención sobre una nueva propiedad inmunosupresora de la rapamicina y los rapalogs que actúa sobre la inmunidad intrínseca e impacta en la susceptibilidad celular a la infección por múltiples virus, incluido el SARS-CoV-2.. “

La investigación adicional debería desentrañar la gama de consecuencias de la inhibición de mTOR y desarrollar inhibidores de mTOR más selectivos que no afecten la inmunidad intrínseca.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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