¿Qué biomarcadores pueden ayudar a predecir el COVID-19 grave?


La pandemia en curso de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ha provocado más de 119 millones de casos confirmados y más de 2,6 millones de muertes hasta el momento. Incluso cuando se están implantando vacunas en muchos países, es probable que los problemas de suministro y los obstáculos de la cadena de frío ralenticen el ritmo de la inmunización universal, favoreciendo la aparición de nuevas cepas resistentes a las vacunas.

La capacidad de detectar enfermedades potencialmente mortales en una etapa temprana del curso de la enfermedad permitiría priorizar rápidamente a estas personas de alto riesgo para el tratamiento. Una nueva preimpresión en el medRxiv* servidor presenta una serie de biomarcadores que pueden ayudar a lograr este loable objetivo.

Estudio: La aleatorización mendeliana de todo el proteoma identifica vínculos causales entre las proteínas sanguíneas y el COVID-19 grave.  Crédito de la imagen: NIAID / Flickr

Tormenta de citocinas y otras respuestas inmunológicas

Los investigadores aprovecharon el conocimiento de que gran parte del proceso de la enfermedad en el COVID-19 severo se debe a una respuesta inmune desregulada, también conocida como tormenta de citoquinas. Un trabajo reciente sugiere que hay aún más implicados en la respuesta anormal y dañina del huésped.

En el nivel de la genética individual, la respuesta inmune innata del huésped varía entre individuos. Por lo tanto, los alelos de estos genes podrían ser cruciales en la configuración del curso de la enfermedad, ya que los factores genéticos, otros factores del huésped y ambientales interactúan para producir el resultado de la enfermedad.

GWAS una buena elección

Dado que los hábitos previos, como la exposición viral, la dosis de inóculo del virus, el tabaquismo, la obesidad o el sobrepeso, pueden provocar niveles variables de inflamación en el cuerpo, los investigadores prefirieron no estudiar la expresión de estos genes en los propios pacientes COVID-19, sino sujetos sanos.

Estos se han informado en muchos estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) en la comunidad. El estudio actual utilizó datos de GWAS de la Iniciativa de genética de hospedadores COVID-19 en subtipos de COVID-19. Observaron la relación entre las proteínas sanguíneas que se sabe que modulan las respuestas inmunológicas y la infección grave por COVID-19 utilizando proteómica mendeliana.

La ventaja de este enfoque es que la herencia de estos alelos es aleatoria, lo que permite descartar los factores ambientales en el resultado de la enfermedad.

Marcadores de alto riesgo

Los investigadores observaron aproximadamente 3.800 asociaciones entre proteínas sanguíneas inmunomoduladoras y COVID-19 grave. Descubrieron que cinco marcadores de proteínas sanguíneas estaban relacionados con un riesgo mucho mayor de COVID-19 grave, incluidos TNN13, PRTN3 y HLA-DQA2, mientras que dos estaban asociados con probabilidades más bajas: MHCIA y NCR3.

Los cinco marcadores de alto riesgo fueron TNNI3 (troponina I3, tipo cardíaco), PRTN3 (proteinasa 3), HLA-DQA2 (complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), clase II, DQ alfa 2), C4a-C4b (los componentes del complemento C4a y Heterodímero C4b) y LRPAP1 (lipoproteína de baja densidad [LDL] proteína asociada a proteína relacionada con el receptor 1).

La magnitud de la mejora de las probabilidades de enfermedad grave en COVID-19 varió de 6,7 veces mayor para TNNI3 a 1,7 veces mayor para LRPAP1. Dicho de otra manera, las probabilidades de COVID-19 grave eran casi un 600% más altas si el nivel de TNN13 se incrementaba en una desviación estándar. Para PRTN3, se incrementó en un 150%.

Curiosamente, ninguna de estas son las proteínas inmunológicas o inflamatorias convencionales, como la proteína C reactiva (PCR) o la interleucina-6 (IL-6), lo que indica que si se exploran aún más proteínas, se podrían identificar más marcadores de proteínas aguas arriba.

Troponina I

El aumento del 600% en las probabilidades de COVID-19 grave con un aumento de una desviación estándar en TNNI3 llevó a un examen más detenido de este biomarcador. Esta proteína puede afectar la contracción del músculo cardíaco. Esto puede tener un impacto negativo en múltiples funciones biológicas de los sistemas nervioso, respiratorio y digestivo.

TNNI3 es un marcador cardíaco muy específico, que codifica la troponina I. Regula el deslizamiento de sarcómeros gruesos y delgados en el músculo cardíaco durante la contracción.

Los niveles más altos de TNNI3 se correlacionan con peores resultados en muchas condiciones. En un estudio de Wuhan, China, alrededor del 40% de las muertes en una cohorte de COVID-19 se debieron a daño al músculo cardíaco e insuficiencia cardíaca. Además, los pacientes con COVID-19 que tienen una lesión cardíaca aguda tienen una tasa de muerte más alta.

Hasta el 28% de los pacientes con COVID-19 con TNNI3 alto necesitarán cuidados intensivos, tendrán mayores probabilidades de muerte en el hospital y tendrán daño miocárdico residual. Se han informado muchas complicaciones cardiovasculares con la mortalidad por COVID-19 y, por lo tanto, la troponina puede predecir las probabilidades de mortalidad en COVID-19 independientemente de la inflamación.

El TNNI3 también está relacionado con el aumento de la expresión del receptor del virus, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), en pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva y se une a este receptor.

Otros marcadores

Con HLA-DQA2, C4a-C4b y LRPAP1, las probabilidades de enfermedad grave aumentaron en un 130%, 76% y 73%, respectivamente. C4a-C4b está asociado con la esquizofrenia, que a su vez aumenta siete veces el riesgo de infección por SARS-CoV-2 y casi tres veces el riesgo de muerte por COVID-19.

Sin embargo, los marcadores genéticos de la esquizofrenia no mostraron ningún vínculo significativo con el COVID-19 grave.

PRTN3 es una serina proteasa que se encuentra en los neutrófilos y aumenta casi 30 veces en las muestras nasales de pacientes con COVID-19. La desgranulación de neutrófilos se hiperactiva con esta infección. Dado que también se encuentra que esta molécula se sobreexpresa en una respuesta inmune desregulada, en la sepsis y la lesión renal aguda, vale la pena explorar la utilidad de apuntar a esta enzima para modular los fenómenos inmunológicos en COVID-19.

Marcadores de bajo riesgo

Los marcadores de bajo riesgo, con las probabilidades de COVID-19 grave reducidas en un 40% y un 50%, respectivamente, fueron MHCIA (secuencia A relacionada con el polipéptido MHC de clase I) y NCR3 (receptor 3 desencadenante de citotoxicidad natural).

Las proteínas HLA son clave para coordinar las respuestas inmunitarias a los estímulos antigénicos y, por lo tanto, activar la inmunidad celular y humoral. Estas moléculas ayudan al cuerpo a distinguir las proteínas propias de las no propias para generar una respuesta inmunitaria solo cuando sea apropiado.

MHCIA se expresa en células epiteliales y dendríticas que presentan antígenos a otras células inmunes innatas. Su expresión aumenta en situaciones de estrés celular, como una infección viral.

MHCIA se une y activa las células asesinas naturales del subtipo NKG2D y otras Células T que están involucrados en la respuesta antiviral. Dado que las frecuencias de las células NKG2D son más bajas en el COVID-19 grave, el estudio sugiere que “una propensión genética a niveles elevados de MHC1A en sangre puede proteger contra COVID-19 grave, potencialmente mediante la activación de células citolíticas.

NCR3 también participa en la activación de NK en respuesta al antígeno viral presentado por las células dendríticas, y se regula al alza en respuesta al interferón-gamma. También está implicado en las respuestas antivirales, y una predisposición genética a niveles más altos de NCR3 puede proteger contra COVID-19 grave.

¿Cuáles son las implicaciones?

Nuestros resultados destacan la utilidad de aplicar análisis de aleatorización mendeliana a gran escala para identificar marcadores sanguíneos que pueden ser causales de COVID-19 grave.. “

El estudio muestra el aumento del riesgo asociado con varias proteínas sanguíneas ascendentes y dos marcadores protectores.

Los marcadores de alto riesgo forman parte del complejo principal de histocompatibilidad o están implicados en la contracción de los miocitos cardíacos o en el sistema inmunológico innato. Su identificación puede ayudar a predecir quiénes están en riesgo de sufrir el peor resultado.

Los hallazgos también abren vías para intervenciones terapéuticas que posiblemente prevengan la progresión de la enfermedad.

El levosimendan es un inótropo positivo, que se une a un complejo miocárdico de troponina C y troponina I cardíacas. Esta unión conduce a una entrada de potasio dependiente de ATP junto con una mayor sensibilidad a los efectos de los iones de calcio.

Este medicamento está aprobado actualmente para su uso en insuficiencia cardíaca y renal y para el SARS. Los investigadores sugieren que también puede tener potencial en el tratamiento de COVID-19 grave y recomiendan un estudio adicional de esta aplicación.

Se pueden evaluar intervenciones similares para cada uno de los marcadores de alto riesgo, lo que ayudará a manejar mejor a estos pacientes.

*Noticia importante

medRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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