¿Qué hace que los ancianos sean más susceptibles a la infección por SARS-CoV-2?


¿Por qué el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el agente causante de COVID-19 (enfermedad por coronavirus 2019), está sesgado hacia la infección de la población anciana? Un estudio publicado recientemente por científicos italianos relacionó el envejecimiento, el daño del ADN, el acortamiento de los telómeros y el aumento de los niveles de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) con esta relación.

Para comprender mejor la modulación de los receptores ACE2 y los mecanismos moleculares involucrados, los investigadores estudiaron la expresión de ACE2 en pulmones de ratones y humanos a diferentes edades. Publicar sus resultados en el servidor de preimpresión (no revisados ​​por pares) bioRxiv*, encontraron que el promotor ACE2 depende de la respuesta al daño del ADN; el ACE2 está regulado a nivel de transcripción.

Estudio: la respuesta al daño del ADN en los telómeros aumenta la transcripción del receptor ACE2 del SARS-CoV-2 durante el envejecimiento.  Haber de imagen: Kateryna Kon / Shutterstock

En comparación con los ratones jóvenes (2-3 meses), los niveles de ARNm de ACE2 aumentaron en los ratones viejos (22-23 meses). En muestras de tejido pulmonar humano, los investigadores encontraron niveles de expresión de la proteína ACE2 más altos en sujetos mayores (60-80 años) en comparación con los jóvenes (20-35 años). Además, los investigadores demostraron que el ACE2 se expresaba predominantemente en neumocitos ATII y aumentaba con el envejecimiento.

Estudios anteriores han demostrado que la gravedad de la infección por SARS-CoV-2 se correlaciona con altas tasas de infección de células del epitelio alveolar tipo II (ATII). Los resultados son consistentes con análisis similares realizados en primates no humanos.

Debido a que el envejecimiento está asociado con el acortamiento de los telómeros y el daño en varios tejidos, para estudiar la asociación entre el envejecimiento y la modulación de ACE2, los investigadores monitorearon los niveles de ARNm de ACE2 en fibroblastos humanos (BJ) y células epiteliales bronquiales humanas (HBEC) en diferentes duplicaciones de población. Ambos tipos de células no tienen mecanismos de mantenimiento de los telómeros y se caracterizan por un acortamiento progresivo de los telómeros tras la proliferación. En comparación con los pases celulares tempranos, ambas células expresaron niveles aumentados de ARNm.

Un modelo de ratón que carece del componente de ARN de la telomerasa (Terc – / -) es similar a las características del envejecimiento humano en diferentes tejidos, incluidos los pulmones. Los investigadores observaron un aumento constante de la expresión de ACE2 en estos ratones en comparación con los tipos salvajes.

Además, probaron el papel de la vía de respuesta al daño del ADN (DDR) y observaron una correlación entre el aumento de DDR y los niveles de ARNm de ACE2. Curiosamente, también comprobaron si la activación de DDR inducida por radiación ionizante conducía a un aumento similar de los niveles de ARNm de ACE2. Los investigadores confirmaron que “este estudio indicó que si bien la activación de DDR telomérica es el evento más probable que aumenta los niveles de ACE2 durante el envejecimiento fisiológico, también podrían contribuir eventos adicionales que activen el DDR”.

También demostraron esto en vivo – la activación de DDR en el telómero conduce a un aumento de la expresión de Ace2.

La expresión de ACE2 aumenta durante el envejecimiento en pulmones humanos y de ratón

La expresión de ACE2 aumenta durante el envejecimiento en pulmones humanos y de ratón

Para determinar si el promotor ACE2 podría responder a la activación de DDR, realizaron una en silico análisis. Identificaron los factores de transcripción, motivos de unión al ADN enriquecidos significativamente en la región promotora de ACE2. “El análisis de enriquecimiento del conjunto de genes de los 100 principales factores de transcripción potencialmente asociados con el promotor ACE2, reveló una sobrerrepresentación de vías posiblemente relacionadas con la respuesta al daño del ADN”, observaron los investigadores en el artículo. También confirmaron esto experimentalmente.

Cuando se evita la formación de focos DDR, se reduce la expresión de ACE2. Es importante destacar que los investigadores también demostraron que los oligonucleótidos antisentido teloméricos (tASO) son eficaces para controlar los niveles de ACE2 in vivo en tejidos de ratón, incluido el pulmón.

“Tomados en conjunto, estos resultados demuestran claramente que la expresión de ACE2, el receptor del SARS-CoV-2 está directamente modulada por la activación de la vía DDR a nivel transcripcional y que la disfunción de los telómeros es un evento fisiológico capaz de activar las vías DDR modulando Niveles ACE2 “.

Si bien COVID-19 varía desde una infección asintomática hasta insuficiencia multiorgánica y muerte, la gravedad de la infección se correlaciona con la edad de los pacientes. Por lo tanto, junto con las comorbilidades, la edad es un factor de riesgo importante que influye en el resultado. Este estudio es importante para establecer una correlación entre el envejecimiento, el daño del ADN, el acortamiento de los telómeros y el control transcripcional de los receptores ACE2, los mecanismos subyacentes.

Curiosamente, en base a este estudio y al hecho de que los ASO son medicamentos establecidos aprobados para varios trastornos y también que el DDR telomérico aumenta con la edad en condiciones normales y patológicas (Rossiello et al., Nature Cell Biology, en presentación), los investigadores sugieren que Tras una validación adicional, los tASO pueden tener el potencial como agentes terapéuticos para reducir la susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

Referencia de la revista:

  • La respuesta al daño del ADN en los telómeros aumenta la transcripción del receptor ACE2 del SARS-CoV-2 durante el envejecimiento, Sara Sepe, Francesca Rossiello, Valeria Cancila, Fabio Iannelli, Valentina Matti, Giada Cicio, Matteo Cabrini, Eugenia Marinelli, Busola Alabi, Alessia di Lillo, Arianna Di Napoli, Jerry W Shay, Claudio Tripodo, Fabrizio d’Adda di Fagagna, bioRxiv 2021.06.09.447484; doi: https://doi.org/10.1101/2021.06.09.447484, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.06.09.447484v1

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