¿Qué mutaciones del SARS-CoV-2 pueden potencialmente eludir el reconocimiento de anticuerpos?


Hasta la fecha, la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) se ha extendido a 191 países e infectado a más de 95,62 millones de personas. De éstos, más de 2 millones de personas han perdido la vida. Estados Unidos sigue siendo el país con el mayor número de casos, alcanzando los 24 millones, mientras que le siguen India y Brasil, con más de 10,58 millones y 8,51 millones de casos, respectivamente.

Estudio: Mapeo completo de mutaciones en el dominio de unión al receptor de pico del SARS-CoV-2 que escapan al reconocimiento de anticuerpos.  Haber de imagen: Imilian / Shutterstock

Han comenzado a surgir nuevas cepas del virus con una mayor infectividad, incluida la VUI 202012/01 en Gran Bretaña y la 501.V2 en Sudáfrica. Esto ha generado preocupación entre las autoridades de salud pública de que las cepas mutantes puedan evadir anticuerpos neutralizantes producida por individuos convalecientes, así como por los presentes candidatos a vacuna.

Muchos países, incluidos Gran Bretaña y Sudáfrica, están experimentando una ola sucesiva de casos de COVID-19, y se informan cifras vertiginosas en muchas partes del mundo.

Para tener mejor en cuenta estos riesgos, investigadores estadounidenses del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, la Universidad de Washington, la Universidad de Vanderbilt y la Facultad de Medicina de Harvard han identificado sistemáticamente mutaciones potenciales del SARS-CoV-2 que podrían evadir la detección de anticuerpos neutralizantes.

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El estudio

El SARS-CoV-2 adquiere mutaciones que pueden prevenir la respuesta de anticuerpos. Sin embargo, los científicos pueden predecir qué mutaciones pueden surgir a medida que evoluciona el virus.

Los investigadores se propusieron trazar un mapa de cómo las 4.000 mutaciones potenciales en el dominio de unión al receptor de pico de SARS-CoV-2 (RBD) pueden afectar la unión y neutralización de anticuerpos.

Para llegar a los hallazgos del estudio, que fueron publicados en la revista Microbio huésped celular, los investigadores desarrollaron un método de escaneo mutacional profundo para mapear cómo todas las mutaciones de aminoácidos en el RBD impactan la unión de anticuerpos. También querían aplicar el método a diez anticuerpos monoclonales humanos.

Para hacer esto, expresaron las variantes mutantes de RBD en la superficie de las células de levadura y las expusieron a diez anticuerpos, que fueron extraídos de pacientes confirmados por COVID-19. El equipo capturó las células que manifestaron una unión deteriorada a los anticuerpos y realizó una secuenciación profunda para determinar las mutaciones RBD existentes en estas células.

“Los mapas de escape completos predicen qué mutaciones se seleccionan durante el crecimiento viral en presencia de anticuerpos individuales”, señalaron los investigadores en el artículo.

Mapas completos de mutaciones de escape de 10 anticuerpos monoclonales humanos (A) Propiedades de los anticuerpos según lo informado por Zost et al.  (2020a).  La potencia de neutralización del SARS-CoV-2 se representa como un gradiente de negro (más potente) a blanco (no neutralizante).  Los anticuerpos que se unen al pico de SARS-CoV-1 o compiten con la unión de RBD a ACE2 o rCR3022 se indican en negro.  (B) Estructura del SARS-CoV-2 RBD (PDB: 6M0J; Lan et al., 2020), con residuos coloreados por si están en el núcleo RBD distal de ACE2 (naranja), en el motivo de unión al receptor ( RBM, azul claro) o en contacto directo con ACE2 (azul oscuro).  ACE2 está en gris.  Los sitios RBD donde las mutaciones escapan a los anticuerpos se indican con esferas.  (C) Mapas de mutaciones de escape de cada anticuerpo.  Los gráficos de líneas muestran el escape total en cada sitio RBD (suma de las fracciones de escape de todas las mutaciones en ese sitio).  Los sitios con fuertes mutaciones de escape (indicados por púrpura en la parte inferior de los gráficos de líneas) se muestran en los gráficos del logotipo.  Los gráficos de logotipos están coloreados por región RBD como en (B).  Se muestran diferentes sitios para los anticuerpos que compiten con rCR3022 (los cuatro primeros) y todos los demás anticuerpos (los seis últimos).  Para obtener mapas de escape interactivos, consulte https://jbloomlab.github.io/SARS-CoV-2-RBD_MAP_Crowe_antibodies.  (D) Proyección de escala multidimensional de los mapas de mutantes de escape, con anticuerpos que tienen mutaciones de escape similares juntas.  Cada anticuerpo se muestra con un gráfico circular que usa la escala de colores en (B) para indicar las regiones RBD donde selecciona mutaciones de escape.  Consulte también las Figuras S1 y S2 y la Tabla S1.

Mapas completos de mutaciones de escape de 10 anticuerpos monoclonales humanos. (A) Propiedades de los anticuerpos según lo informado por Zost et al. (2020a). La potencia de neutralización del SARS-CoV-2 se representa como un gradiente de negro (más potente) a blanco (no neutralizante). Los anticuerpos que se unen al pico de SARS-CoV-1 o compiten con la unión de RBD a ACE2 o rCR3022 se indican en negro. (B) Estructura del SARS-CoV-2 RBD (PDB: 6M0J; Lan et al., 2020), con residuos coloreados por si están en el núcleo RBD distal de ACE2 (naranja), en el motivo de unión al receptor ( RBM, azul claro) o en contacto directo con ACE2 (azul oscuro). ACE2 está en gris. Los sitios RBD donde las mutaciones escapan a los anticuerpos se indican con esferas. (C) Mapas de mutaciones de escape de cada anticuerpo. Los gráficos de líneas muestran el escape total en cada sitio RBD (suma de las fracciones de escape de todas las mutaciones en ese sitio). Los sitios con fuertes mutaciones de escape (indicados por púrpura en la parte inferior de los gráficos de líneas) se muestran en los gráficos del logotipo. Los gráficos de logotipos están coloreados por región RBD como en (B). Se muestran diferentes sitios para los anticuerpos que compiten con rCR3022 (los cuatro primeros) y todos los demás anticuerpos (los seis últimos). Para mapas de escape interactivos, consulte https://jbloomlab.github.io/SARS-CoV-2-RBD_MAP_Crowe_antibodies. (D) Proyección de escala multidimensional de los mapas de mutantes de escape, con anticuerpos que tienen mutaciones de escape similares juntas. Cada anticuerpo se muestra con un gráfico circular que usa la escala de colores en (B) para indicar las regiones RBD donde selecciona mutaciones de escape. Consulte también las Figuras S1 y S2 y la Tabla S1.

“Permiten además el diseño de cócteles de anticuerpos resistentes al escape, incluidos cócteles de anticuerpos que compiten por unirse a la misma superficie RBD pero que tienen diferentes mutaciones de escape”, agregaron.

Aparte de eso, el equipo también identificó algunas ubicaciones en la proteína donde se agrupan estas mutaciones de escape. Observaron que las mutaciones tendían a diferir entre varios anticuerpos.

El equipo concluyó que los mapas completos de mutación de escape pueden ayudar a desarrollar nuevas terapias y vacunas que puedan adaptarse a la evolución viral. Los investigadores también dijeron que están trabajando para expandir el nuevo enfoque, para abordar el mayor problema en la evolución del SARS-CoV-2.

Nuestros próximos pasos serán aplicar este enfoque al suero de individuos que han sido vacunados contra el SARS-CoV-2 para ver cómo las mutaciones pueden reducir la unión y neutralización por anticuerpos provocados por la vacuna ”, dijo Allison Greaney, coautora del estudio.

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