¿Qué mutantes de pico de SARS-CoV-2 pueden evadir la inmunidad de las células T?


Causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) continúa planteando desafíos para la salud pública y el bienestar económico en todo el mundo. Hasta la fecha, se han confirmado más de 132,5 millones de casos de COVID-19 y más de 2,8 millones de muertes.

Una característica de esta pandemia ha sido la aparición de numerosas variantes virales, algunas de las cuales se han extendido rápidamente para convertirse en la cepa dominante. Una de esas primeras variantes fue la cepa D614G, que luego se convirtió en el linaje dominante a nivel mundial.

Un nuevo estudio, publicado en el bioRxiv* servidor de preimpresión, informa la capacidad de una nueva variante del virus para escapar de la inmunidad celular específica, mientras que posee una mayor afinidad de unión al receptor de unión de la célula huésped, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2).

Estudio: Un mutante emergente del SARS-CoV-2 que evade la inmunidad celular y aumenta la infectividad viral.  Haber de imagen: Kateryna Kon / Shutterstock

Variantes circulantes

La mutación D614G aumentó notablemente la afinidad de unión viral al receptor, aumentando la infectividad y la aptitud viral y, por lo tanto, mejorando su transmisibilidad. Mucho más recientemente, surgieron tres variantes preocupantes, denominadas variantes del Reino Unido, Sudáfrica y Brasil (B.1.1.7, también conocida como VOC 202012/01 o 20I / 501Y.V1; B.1.351 (también conocida como 20H / 501Y .V2); y P.1 (también conocido como 501Y.V3).

Al cierre de 2020, otra variante ha estado circulando a un nivel dominante en California, EE. UU., Denominada B.1.427 / 429 (también 111 conocida como CAL.20C). La transmisión entre especies del virus al visón se asoció con la aparición de la variante B.1.298 del SARS-CoV-2.

Por tanto, la vigilancia genómica de las cepas de virus circulantes es fundamental para captar los efectos de las mutaciones sobre la infectividad, virulencia y resistencia inmunitaria del virus.

A diferencia de la variante del Reino Unido, las variantes B.1.351 y P.1 muestran una resistencia moderada a la neutralización por anticuerpos dirigidos específicamente al virus salvaje.

Inmunidad celular específica al virus

El presente estudio explora la resistencia que ofrecen las nuevas variantes a la inmunidad celular restringida por HLA mediada por linfocitos T citotóxicos (CTL).

Estas células reconocen sitios antigénicos extraños, o epítopos, presentados en las células huésped después de una infección viral a través de leucocitos humanos específicos. antígeno (HLA) de clase I, un fenómeno llamado restricción de HLA. Los niveles más altos de inmunidad celular específica del virus se correlacionan con una enfermedad menos grave.

Esto puede indicar la importancia de los CTL restringidos por HLA en la regulación de la infección y la enfermedad por SARS-CoV-2.

Los investigadores observaron dos sustituciones en el motivo de unión al receptor (RBM), L452R e Y453F, del virus proteína de pico, asociado con la resistencia a la inmunidad celular restringida por el alelo HLA-I, HLA-A * 24: 02.

Este alelo se encuentra ampliamente en muchas áreas del mundo, especialmente en el este y sudeste de Asia.

Epítopo inmunodominante de RBM

Los investigadores primero demostraron que es probable que el péptido NF9 de nueve residuos sea un epítopo inmunodominante presentado por HLA A * 24: 02. Este péptido es responsable de estimular los CTL CD8 + en pacientes convalecientes con COVID-19 para que proliferen a un número diez veces mayor.

Por el contrario, estas células en individuos seronegativos estaban presentes en niveles bajos y no se regularon positivamente después de la exposición a NF9.

Los CTL en pacientes convalecientes produjeron varias citocinas cuando se expusieron a NF9, mientras que la expresión de CD107 en la superficie indica la naturaleza citotóxica de estas células.

El L452R es el mutante más frecuente entre las secuencias analizadas en la región RBM NF9, visto en más de 5.600 secuencias, mientras que la sustitución Y453F se observó en un número menor, pero aún por encima de 1.300 secuencias.

Estas mutaciones se observan en los linajes B.1.427 / 429 y B.1.1.298, respectivamente.

Menor respuesta antiviral

Cuando estos mutantes de pico se probaron individualmente para determinar su capacidad para evadir la inmunidad de células T específicas de NF9, el derivado NF9-Y453F mostró una inducción significativamente menor de interferones gamma (IFN-γ), la respuesta celular antiviral primaria, en comparación con el NF9 de tipo salvaje.

Curiosamente, el derivado de NF9-L452R no pudo inducir IFN-γ incluso a la concentración más alta de 10 nM. En las cinco muestras de pacientes convalecientes HLA-A * 24 02, este patrón se repitió, lo que indica que estos mutantes evaden la inmunidad celular mediada por este antígeno HLA.

Aumento de la afinidad de unión de ACE2

Estas mutaciones también conferían una mayor afinidad de unión a ACE2. Mientras que Y453F está en la interfaz de unión del RBM viral y el receptor ACE2, como el residuo N501 que es común a los tres VOC mencionados anteriormente, el residuo L452 no lo es.

No obstante, los tres se asociaron con una mayor afinidad por la ACE2 humana, y la mutación L452R también aumentó la expresión superficial de la proteína de pico, lo que indica una proteína más estable.

Mayor infectividad viral

Es más, pseudovirus los experimentos con estos mutantes de pico muestran que la sustitución de L452R también aumenta la infectividad viral de manera significativa, quizás al causar una ganancia de interacciones electrostáticas complementarias. Este residuo se encuentra cerca del parche cargado negativamente de residuos de ACE2, y la mutación puede aumentar la intensidad de la interacción electrostática.

Finalmente, el estudio demuestra un aumento potencial de la replicación viral con la variante L452R.

Propagación de mutantes RBM

El linaje B.1.427 / B.1.429 que alberga la mutación L452R se detectó por primera vez en California a fines de septiembre de 2020, pero ahora se ha convertido en uno de los linajes dominantes de EE. UU.

Con la mutación Y453F, se encontraron muchas secuencias que contienen esta variante en visones y gatos infectados con SARS-CoV-2, así como en humanos, lo que indica múltiples transmisiones entre visones y humanos, así como entre humanos y gatos. El linaje B.1.1.298 que contiene la mutación Y453F formó solo una proporción de este linaje.

Esta fracción fue más prevalente de octubre a noviembre de 2020, pero parece haber disminuido a partir de entonces, no se informó desde el 18 de enero de 2021.

¿Cuáles son las implicaciones?

Aquí demostramos que dos mutantes recientemente emergentes en el dominio de unión al receptor de la proteína de pico SARS-CoV-2, L452R (en B.1.427 / 429) e Y453F (en B.1.298), pueden escapar del HLA-24 restringido inmunidad celular. Estas mutaciones refuerzan la afinidad por el receptor viral ACE2 y, en particular, la mutación L452R aumenta la estabilidad de las proteínas, la infectividad viral y potencialmente promueve la replicación viral.. “

Se ha pensado que la inmunidad celular funcional es clave para modular la gravedad de COVID-19, y las variantes virales que permiten la evasión de la inmunidad celular restringida por HLA son preocupantes. En el estudio actual, esto es más cierto ya que investigaciones anteriores confirman que estas variantes son capaces de escapar de la inmunidad celular tanto humoral como específica.

La amplia gama de huéspedes aumenta el potencial del virus para adquirir mutaciones acumuladas que alteran múltiples funcionalidades virales, incluida la patogenicidad, la transmisibilidad y la infectividad.

La variante B.1.427 / 429 que alberga la mutación L452R aparentemente surgió durante la rápida propagación del virus entre humanos, mejorando la aptitud viral por su efecto potenciador sobre la replicación viral.

Alternativamente, la preponderancia del HLA-A24 en individuos de Asia oriental puede haber llevado a su aparición en California, que tiene la mayor proporción de estadounidenses de origen asiático en los EE. UU. Por ejemplo, en una ciudad de este estado con más de 270.000 casos de COVID-19 en el momento del estudio, una quinta parte de todas las personas tenían este alelo HLA. Esta mutación puede haber permitido al virus evadir la inmunidad celular citotóxica.

En muchas partes de Asia, a pesar de la alta prevalencia de este alelo, tanto la incidencia como la tasa de mortalidad de COVID-19 son relativamente bajas. Otros estudios mostrarán si estas mutaciones también afectan la virulencia y la mortalidad por COVID-19.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida

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