Reducir la mortalidad relacionada con el coronavirus a través de senolíticos


En biología, la senescencia celular se define como una detención permanente de la actividad celular. En la década de 1960, Leonard Hayflick y Paul Moorhead concluyeron que los fibroblastos fetales humanos normales que crecen en cultivo pueden dividirse 50 veces antes de experimentar la senescencia.

La senescencia celular puede causar inflamación y varias enfermedades crónicas, así como disfunción relacionada con la edad. Sin embargo, se desconoce su efecto sobre las respuestas antivirales dentro del cuerpo. Debido a la vulnerabilidad de los adultos mayores, particularmente aquellos con infecciones por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo, la senescencia celular puede tener un efecto significativo en los enfermos crónicos.

Estudio: los senolíticos reducen la mortalidad relacionada con el coronavirus en ratones viejos.  Crédito de la imagen: NIAID / Flickr

Un estudio publicado recientemente en la revista Ciencias explora el concepto de células senescentes (SnC) que tienen una respuesta hiperinflamatoria y el uso de una clase de moléculas pequeñas llamadas senolíticos para combatir esto.

El envejecimiento de la población

La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) puso de relieve la vulnerabilidad de los ancianos debido a la alta mortalidad observada en este grupo. Una gran cantidad de enfermedades crónicas, como el cáncer, la diabetes, las enfermedades cardíacas y otras, están estrechamente relacionadas con la vejez. Además, dado que la senescencia es una fuerza impulsora detrás del proceso del envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad, abordarlo como un objetivo terapéutico puede reducir la vulnerabilidad de las poblaciones que envejecen.

Las células senescentes pueden ser causadas por respuestas a señales de estrés externas e internas reguladas por cascadas de factores de transcripción, incluido p16INK4a o p53. La expresión génica, la modificación de histonas, la función de los orgánulos, entre otras cuestiones, pueden verse afectadas por estas cascadas, que, a su vez, pueden hacer que la célula se vuelva senescente.

Células senescentes

Las células senescentes tienen la capacidad de liberar componentes, incluidos factores inflamatorios, quimiocinas y factores de crecimiento. El papel de la senescencia radica en ser un mecanismo supresor de tumores, con factores del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) liberados por las células, que actúan como quimioatrayentes para aumentar la respuesta inmune y eliminar estas células.

Sin embargo, esta respuesta normal a las células senescentes se vuelve cada vez más difícil con la edad cuando hay una acumulación de células senescentes en la mayoría de los tejidos. Esta acumulación se produce debido a la eliminación ineficaz de estas células por la respuesta inmune y su capacidad para evitar la muerte celular.

La acumulación de células senescentes, que ocurre con el avance de la edad y con enfermedades crónicas, conduce a una inflamación crónica estéril. Esto puede afectar y aumentar aún más la vulnerabilidad que tienen los pacientes de edad avanzada con una mayor probabilidad de aparición de la enfermedad.

Estudios previos que investigaron las células senescentes descubrieron que el trasplante de estas células en ratones jóvenes provocó un envejecimiento acelerado. Sin embargo, se ha descubierto que el uso de enfoques genéticos o farmacológicos para eliminar las células senescentes mejora la función física y reduce el riesgo de enfermedad.

El estudio utilizó preadipocitos humanos senescentes inducidos por irradiación y células no senescentes para determinar si las células senescentes tienen una respuesta alterada a la exposición a patógenos en comparación con las células normales sanas. Estas células se trataron con lipopolisacárido (LPS) del factor de patrón molecular asociado a patógenos (PAMP), lo que resultó en una mayor expresión de los factores SASP liberados por las células senescentes, lo que sugiere que este tratamiento puede aumentar la respuesta inflamatoria.

El efecto de los PAMP del SARS-CoV-2 en las células senescentes

Para investigar el efecto de los PAMP del SARS-CoV-2 en las células senescentes, los investigadores utilizaron células endoteliales de riñón humano tratadas con proteína de pico recombinante sin pirógenos (S1). La exposición de las células endoteliales senescentes a este tratamiento durante 24 horas resultó en un aumento de los factores SASP.

Aunque los factores inflamatorios SASP pueden ayudar con la eliminación y aclaramiento de células patógenas, ciertos factores inflamatorios SASP pueden considerarse vitales e integrales para el patógeno. tormenta de citoquinas que ocurre en algunos pacientes infectados con SARS-CoV-2. IL-1α, que es uno de los factores inflamatorios SASP que contribuyen a esta tormenta de citocinas patógenas en pacientes con COVID-19, es un pirógeno natural además de ser un regulador clave aguas arriba de las citocinas asociadas a la senescencia. Se ha encontrado que la IL-1α es más alta en los pacientes con COVID-19 y también aumenta en las células senescentes, que fueron tratadas con S1, y en los ratones tratados con LPS.

Senolíticos

Los senolíticos incluyen fármacos que inducen la apoptosis (muerte celular) y fueron utilizados por los investigadores para investigar su eficacia en la reducción de la mortalidad en ratones viejos afectados por patógenos.

La fisetina, un flavonoide natural en frutas y verduras, se estableció como senolítico y se encontró que tiene beneficios como la homeostasis tisular, revierte el daño tisular relacionado con la edad y extiende la vida útil de los ratones sin efectos secundarios adversos.

La importancia de esta investigación para los pacientes con COVID-19 radica en reducir la vulnerabilidad de la población que envejece, que experimenta la acumulación de células senescentes más fácilmente que las poblaciones más jóvenes. Esto, a su vez, afecta la probabilidad de que los ancianos desarrollen más enfermedades inflamatorias. Sin embargo, con el uso de senolíticos, es posible que las células senescentes puedan dirigirse a terapias, lo que podría afectar y reducir la probabilidad de acumulación de células senescentes en los ancianos.

Las tasas de mortalidad por COVID-19 han sido muy desproporcionadas, afectando más a los adultos mayores. El efecto de las células senescentes, que pueden afectar la respuesta inmunitaria a patógenos como el SARS-CoV-2, podría haber contribuido a la falta de respuesta antiviral de estos pacientes vulnerables. Con más investigación sobre dianas terapéuticas para células senescentes, los beneficios serían una adición bienvenida, especialmente para 1 de cada 20 pacientes ancianos que aún pueden infectarse por el virus incluso con una tasa de efectividad del 95% de las vacunas.

Referencia de la revista:

  • Camell, C., Yousefzadeh, M., Zhu, Y., Langhi Prata, L., Huggins, M., Pierson, M., Zhang, L., O’Kelly, R., Pirtskhalava, T., Xun, P., Ejima, K., Xue, A., Tripathi, U., Machado Espindola-Netto, J., Giorgadze, N., Atkinson, E., Inman, C., Johnson, K., Cholensky, S. , Carlson, T., LeBrasseur, N., Khosla, S., O’Sullivan, M., Allison, D., Jameson, S., Meves, A., Li, M., Prakash, Y., Chiarella, S., Hamilton, S., Tchkonia, T., Niedernhofer, L., Kirkland, J. y Robbins, P., 2021. Los senolíticos reducen la mortalidad relacionada con el coronavirus en ratones viejos. Ciencias, p.eabe4832, https://doi.org/10.1126/science.abe4832, https://science.sciencemag.org/content/early/2021/06/07/science.abe4832.

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