Restaurar los microbios intestinales puede mejorar la disbiosis inducida por antibióticos y prevenir la colitis en ratones



Un nuevo estudio de la Universidad de Chicago ha determinado que la restauración de una sola especie microbiana, Bacteroides sp. CL1-UC (Bc): al microbioma intestinal en un momento clave del desarrollo puede prevenir la colitis inducida por antibióticos en un modelo de ratón de la enfermedad. Los resultados, publicados el 7 de junio en Gastroenterología, tienen importantes implicaciones para los seres humanos que se enfrentan a la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y subrayan el impacto de las exposiciones en la primera infancia sobre la salud durante toda la vida.

Estudios previos en pacientes humanos han encontrado que la exposición temprana a los antibióticos puede sesgar el microbioma intestinal, causando disbiosis o un desequilibrio de las poblaciones microbianas en el intestino, lo que se correlaciona con un mayor riesgo de desarrollar EII pediátrica.

Sabemos que los tipos de microbios a los que está expuesto a una edad temprana en realidad determinan cómo se desarrolla su sistema inmunológico. Nuestro sistema inmunológico aprende a reconocernos a nosotros mismos y a los billones de microbios en nuestro intestino; ellos también son ‘nosotros’, por lo que nuestro sistema inmunológico tiene que aprender a tolerar estos organismos, al igual que tolera nuestras propias células. La exposición temprana a los antibióticos puede erradicar algunos de los organismos que son esenciales para educar al sistema inmunológico para que desarrolle tolerancia inmunitaria “.

Eugene Chang, MD, autor principal, profesor de medicina Martin Boyer, UChicago

Debido a los desafíos de realizar tales estudios en pacientes humanos, los investigadores optaron por utilizar un modelo común para estudiar la colitis: ratones que carecen de un gen conocido como IL-10 (IL-10 – / -). “Se ha establecido que este modelo de ratón es genéticamente susceptible a la EII, y sabemos que el microbioma intestinal juega un papel crucial en el desarrollo de la colitis en este modelo”, dijo el primer autor Jun Miyoshi, MD, PhD, profesor asistente principal en el Departamento de Gastroenterología y Hepatología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Kyorin y ex becario postdoctoral en UChicago.

Si bien muy raramente estos ratones desarrollan colitis espontánea sin ninguna intervención en un ambiente limpio, si sus madres están expuestas a antibióticos durante el embarazo y la lactancia, el microbioma alterado puede transmitirse a las crías a una edad temprana. Alrededor del 30% de los cachorros con este microbioma alterado de transmisión vertical desarrollan colitis.

Los investigadores utilizaron una técnica conocida como secuenciación metagenómica de escopeta para examinar los microbiomas fecales de ratones IL-10 – / – que tenían disbiosis inducida por antibióticos, junto con un grupo de control no tratado, e identificar especies microbianas específicas que podrían distinguir los dos grupos. Esto los condujo a miembros del filo bacteriano Bacteroides.

Una pista de la importancia del filo fue que Bacteroides era muy abundante en los microbiomas de los ratones no tratados, pero carecía por completo en los ratones que habían estado expuestos a antibióticos. Además, los investigadores nunca vieron Bacteroides en los ratones tratados que no desarrollaron colitis, pero a menudo encontraron Bacteroides en las entrañas de los ratones que terminaron con la enfermedad.

“Estas bacterias fueron erradicadas por la exposición temprana a antibióticos y fueron esenciales para educar al sistema inmunológico en el desarrollo de tolerancia inmunológica”, dijo Chang. “Cuando esos ratones adquirieron más tarde la bacteria, su sistema inmunológico nunca la había visto. Se la consideraba extraña, no propia, y su sistema inmunológico reaccionó a ella”.

En un esfuerzo por determinar si la restauración de importantes Bacteroides en el microbioma podría corregir la disbiosis, los investigadores se centraron en una especie particularmente abundante conocida como Bacteroides sp. CL1-UC (Bc). Intentaron volver a agregar Bc a los microbiomas de los ratones con disbiosis en dos momentos: alrededor de la infancia (tres semanas de edad) y la edad adulta (11 semanas de edad).

Injertar Bc en los ratones más jóvenes, durante la ventana crítica del desarrollo del sistema inmunológico, corrigió su disbiosis y previno la colitis, pero agregar Bc de nuevo a los ratones adultos no pudo corregir la disbiosis e incluso empeoró su colitis.

“Esto muestra que no se puede simplemente restaurar las bacterias faltantes en cualquier momento, tiene que ser en un momento específico temprano en la vida para tener un efecto beneficioso”, dijo Chang. “En los animales jóvenes, sabemos que el sistema inmunológico se está desarrollando, es ingenuo, debe enseñarse y se enseña al estar expuestos a ciertos tipos de microbios. De alguna manera, es similar a una alergia al maní: la exposición temprana a la antígeno puede tolerar el sistema inmunológico para ayudar a evitar una alergia al maní, pero tiene que suceder dentro de una ventana muy limitada “.

Los investigadores se sorprendieron al saber que restaurar un solo microbio era suficiente para corregir la disbiosis de por vida, y dijeron que resaltaba cómo los cambios relativamente pequeños pueden tener un impacto dramático en un sistema. “Es como los árboles altos de la selva amazónica”, dijo Chang. “Necesitas los árboles altos, porque si no los tienes, el ecosistema de abajo no puede desarrollarse adecuadamente. Pero si tienes esos árboles en su lugar, el resto del ecosistema florecerá”.

Los resultados también van en contra de las teorías populares sobre el origen de la EII. “Existe la idea errónea de que la colitis es causada por un patógeno clásico, como la salmonela, y los científicos han pasado años buscando un culpable”, dijo Chang. “Pero lo que apuntan nuestros datos es que estas enfermedades son causadas por nuestros propios microbios comensales. Están presentes en el microbioma normal y sano, pero dadas las circunstancias y oportunidades adecuadas, pueden transformarse en microbios promotores de enfermedades”.

Si bien este estudio inicial fue una prueba de concepto, si los resultados se traducen en humanos, es probable que el efecto dominó sea de gran alcance. “Esto muestra que probablemente tengamos que repensar nuestro enfoque para este tipo de trastornos inmunes complejos”, dijo Chang. “Podemos ver que el riesgo se está desarrollando temprano en la vida, incluso en el útero, por lo que esto tiene implicaciones para prácticas como las cesáreas y la alimentación con fórmula, que pueden afectar los microbios a los que está expuesto un bebé. Lo que esto me dice es que, como médicos, debemos cambiar nuestro pensamiento, no a lo que precede inmediatamente a estas enfermedades, sino a lo que sucede temprano en la vida. Ahí es donde debemos intervenir para estos pacientes “.

Fuente:

Referencia de la revista:

Miyoshi, J., et al. (2021) La restitución microbiana en la vida temprana reduce el riesgo de colitis promovido por la disbiosis intestinal inducida por antibióticos en ratones IL-10 – / -. Gastroenterología. doi.org/10.1053/j.gastro.2021.05.054.

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