Se ha descubierto que las ficobilinas inhiben las enzimas del SARS-CoV-2 in vitro

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Continúa la búsqueda de antivirales eficaces para contrarrestar o prevenir el síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el patógeno que causa la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).

Investigadores de la Universidad Estatal de Tennesee y el Meharry Medical College en los Estados Unidos han publicado un nuevo estudio interesante sobre la preimpresión bioRxiv* servidor en noviembre de 2020 que describe el amplio espectro de actividad antiviral que pueden tener las ficobilinas. Se descubrió que las ficobilinas, que son compuestos vegetales bioactivos, inhiben dos enzimas del coronavirus.

Representación 3D del microbio SARS-CoV-2.  Haber de imagen: joshimerbin / Shutterstock

Representación 3D del microbio SARS-CoV-2. Haber de imagen: joshimerbin / Shutterstock

Se sabe que siete virus de la familia de los coronavirus causan enfermedades humanas infecciosas, cuatro de ellos causan resfriados comunes estacionales y tres causan síndromes respiratorios potencialmente letales. Entre los tres últimos, el SARS-CoV-2 ya ha matado a más de 1,42 millones de personas en todo el mundo en un año, mientras que el número de infecciones a nivel mundial ha superado los 60,5 millones.

El COVID-19 ha resultado difícil de contener debido a la alta transmisibilidad del SARS-CoV-2 y la falta de vacunas o agentes terapéuticos que puedan combatirlo de manera eficaz. Si bien se están probando muchos medicamentos nuevos y antiguos, existe una gran falta de datos clínicos en los que basar las decisiones de tratamiento. El estudio actual es un ejemplo de un enfoque que se centra en identificar antivirales de amplio espectro que pueden inhibir no solo este virus, sino una variedad de otros, tanto coronavirus y otros patógenos virales nuevos.

Antivirales de amplio espectro

Los antivirales de amplio espectro (BSA) se clasifican en una de dos clases: los que inhiben la entrada viral al atacar a los virus antes de que entren en la célula huésped, y los que impiden la replicación viral de tal manera que el virus dentro de la célula huésped no puede iniciar una infección productiva.

En el caso de los coronavirus, la proteína pico (S) difiere significativamente entre los otros coronavirus humanos y, por lo tanto, no es un objetivo adecuado para la primera clase de BSA. Sin embargo, las proteínas no estructurales del coronavirus (nsps) que son clave para la replicación viral están muy conservadas; su estructura permanece igual entre diferentes virus de esta familia.

Varios investigadores han informado de nsps de SARS-CoV-2 que pueden ser atacados por antivirales, incluida la proteasa principal MPro, la proteasa similar a la papaína PLPro, la ARN polimerasa dependiente de ARN RdRp y nsps 14-16. Entre estos, MPro y PLPro escinden poliproteínas virales en nsps funcionales.

MPro actúa sobre 11 o más sitios de escisión de la replicasa 1ab. Al mismo tiempo, PLPro cataliza la proteólisis del enlace peptídico en la posición P1 para producir nsps 1, 2 y 3, todos los cuales son esenciales para la replicación viral.

El estudio

El estudio actual se centra en los fitoquímicos, que son menos tóxicos que las drogas sintéticas en muchos casos, y se ha informado que tienen actividad antiviral contra múltiples virus, incluidos los coronavirus. Al seleccionar 15 fitoquímicos de varias clases químicas basándose en el conocimiento existente de su actividad antiviral, los investigadores estudiaron sus interacciones de unión con el SARS-CoV-2 MPro y PLPro.

Estos compuestos incluyen flavonoles como la quercetina, flavinas como las riboflavinas, isoflavonas como la daidzeína y la genisteína, cetonas fenólicas como el gingerol y alcaloides fenólicos como la capsaicina, todos los cuales son compuestos vegetales bien conocidos.

Los hallazgos del estudio

Sus interacciones con las enzimas virales se examinaron mediante estudios de acoplamiento. Estos mostraron que las ficobilinas (PCB) se acoplaron con la mejor puntuación o energía de unión para MPro, seguidas de riboflavina, cianidina, daidzeína y genisteína en un grupo cercano. Había 12 residuos importantes en el sitio activo involucrados en estas interacciones con los fitoquímicos.

Los estudios de acoplamiento para PLPro se llevaron a cabo en forma de dímero, cuando PCB volvió a tener la mejor puntuación y energía de enlace. Esto involucró 11 residuos clave en la cadena A y 13 en la cadena B de la enzima.

Estas en silico experimentos fueron validados por in vitro estudios que comparan los inhibidores potenciales con compuestos inhibidores establecidos para cada una de las enzimas. Con el control positivo que contiene la enzima sin el inhibidor, su actividad se fijó al 100%. Los seis fitoquímicos con la mejor puntuación de acoplamiento, como se mencionó anteriormente, se probaron contra MPro. En la primera fase, se encontró que el PCB tenía la actividad inhibidora más alta, con una concentración inhibitoria media máxima (IC50) menos de la mitad que la quercetina del segundo lugar (71 versus 145 μM).

Nuevamente, para PLPro, se seleccionaron cuatro de estos compuestos, mostrando nuevamente que el PCB tiene la actividad inhibidora más potente con una CI50 de 62 µM. Por tanto, se ha demostrado que el PCB tiene una potente actividad inhibidora contra estas dos enzimas.

Se evaluó la capacidad de PCB para inhibir otras enzimas MPro y PLPro de coronavirus utilizando las estructuras cristalinas de estas enzimas en varios coronavirus humanos y animales. Los estudios de acoplamiento se llevaron a cabo tanto en formas diméricas como monoméricas. Se descubrió que PCB tiene una alta afinidad de acoplamiento para MERS MPro y PLPro. Sin embargo, para este último, la forma dimérica de la enzima tenía una mayor afinidad de unión con respecto a la enzima monomérica.

Cuando se compararon solo los monómeros, la puntuación de acoplamiento más alta para PCB fue con MERS-CoV, TGEV y SARS-CoV-2, lo que indica su potencial para ser un inhibidor de amplio espectro.

Cuando se exploraron otras ficobilinas, como la ficobilina (PUB), la ficoeritrobilina (PEB) y la ficoviolobilina (PVB), todas se unieron fuertemente a los focos de unión de estas enzimas en aminoácidos específicos, y el PCB tuvo el mayor o casi el mayor acoplamiento. puntuación para ambas enzimas. Es de destacar que estos compuestos también tienen otras poderosas propiedades terapéuticas como la eliminación de radicales oxidativos, la inhibición de la división de células cancerosas y la agregación plaquetaria. También se pueden usar por vía oral en forma de complejo ficobilina-proteína, ficobiliproteína. Una vez ingerido, se digiere en el intestino humano y allí se libera PCB libre, lo que puede explicar las propiedades terapéuticas de este complejo.

Conclusión

Los investigadores piden “estudios in vivo sobre la inhibición de la infectividad de CoV utilizando células humanas y modelos animales”.

Además, sugieren que se podrían desarrollar más compuestos líderes de ficobilina mediante el desarrollo guiado por la estructura para “conducir rápidamente al descubrimiento de un agente único con potencial clínico contra las enfermedades asociadas a CoV existentes y posibles futuras emergentes”.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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