Se pueden producir potentes anticuerpos contra el SARS-CoV-2 sin células auxiliares foliculares T, sugiere un estudio


Las células auxiliares foliculares T (Tfh) son indispensables para la generación de memoria inmunológica duradera. Estos están involucrados en la producción y mantenimiento de centros germinales, que aseguran la maduración de anticuerpos y la creación de células B de memoria efectivas.

Existe una correlación en pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) entre anticuerpo neutralizante títulos y la concentración de células Tfh circulantes. Sin embargo, es menos seguro que la concentración de Tfh pueda correlacionarse con la gravedad de la enfermedad. Se han observado algunos casos graves de COVID-19 con deficiencia de células Tfh debido a inflamación inducida por virus, aunque se encontró que funciones como el cambio de clase de anticuerpos y las interacciones entre células B y células T todavía ocurren en los órganos linfoides secundarios.

Estudio: Se pueden producir anticuerpos neutralizantes de alta afinidad contra el SARS-CoV-2 en ausencia de células auxiliares foliculares T.  Haber de imagen: Design_Cells / Shutterstock

Ha sido incierto si los anticuerpos produjeron vía esta vía no canónica protege contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). En un nuevo estudio, publicado recientemente como preimpresión en el bioRxiv* servidor, la potencia de neutralización de estos anticuerpos se compara con los producidos tradicionalmente en respuestas antivirales basadas en centros germinales.

¿Cómo se realizó el estudio?

Estudios previos han demostrado que CD4+ Las células T son necesarias para producir títulos de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2, aunque Tfh CD4+ Las células T son necesarias para inducir anticuerpos conmutados de clase de alta afinidad. Las células que no son Tfh pueden promover la producción eficaz de anticuerpos en algunos contextos. Sin embargo, muchos estudios han demostrado que la inmunidad duradera depende de Tfh, incluso después de la administración de una vacuna en la que las poblaciones de células Tfh indican la eficacia de la vacuna. Para probar si CD4 no Tfh+ Las células T podrían compensar la pérdida de células Tfh en la infección viral, el grupo aplicó SARS-CoV-2 e influenza A a ratones deficientes en Tfh, caracterizando el tipo, afinidad, función y título de los anticuerpos producidos.

Se utilizaron varios tipos de ratones con producción de células T desactivadas de manera diferente: Bcl6fl / fl ratones, con diferenciación de células Tfh alterada; Bcl6fl / flCd4Cre ratones, que carecen específica y completamente de células Tfh; y Ciita– / – ratones, que carecen por completo de todas las células T CD4 +. Se hizo que la ACE2 humana se sobreexpresara en el tracto respiratorio de los ratones dos semanas antes de la aplicación del virus, y los anticuerpos se recogieron dos semanas más después de la infección. Se descubrió que los ratones producían altos niveles de anticuerpos de alta afinidad con cambio de clase independientes de Tfh incluso en ausencia de células Tfh, lo más probable es que se produzcan en los ganglios linfáticos. La formación de células B del centro germinal se vio gravemente afectada en el Bcl6Florida/Florida y Bcl6fl/FloridaCd4Cre ratones, aunque el primero todavía producía altos niveles de proteína de pico-anticuerpos IgG específicos. Ambos ratones produjeron notablemente más anticuerpos IgG que los Ciita– / – ratones, mientras que la IgM específica de proteína de pico no se vio afectada por la eliminación de células Tfh, tanto en la infección por SARS-CoV-2 como por influenza A.

Vías alternativas a la producción de IgG

El número total de CD4 activados+ Las células T fueron consistentes entre Bcl6fl / fl y Bcl6fl / flCd4Cre ratones, aunque la mayoría eran células T auxiliares (Th1) en el último, como se esperaba debido a la pérdida de producción de células Tfh. También se encontró que las moléculas efectoras atribuidas a las células Tfh, CD40L e interleucina-21, eran producidas por las células Th1 de manera compartida entre los tipos de células T en Bcl6fl / fl ratones y como el principal productor de Bcl6fl / flCd4Cre ratones, que carecen por completo de células Tfh.

A continuación, el grupo analizó si las células Th1 están colocadas correctamente para soportar las células B, y descubrió que están colocalizadas con células B en ambos Bcl6fl / fl y Bcl6fl / flCd4Cre ratones. Esto sugiere que las células Th1 promueven la producción de anticuerpos tanto en presencia como en ausencia de células Tfh. Los anticuerpos producidos por estos ratones tenían una alta afinidad hacia la proteína de pico y el dominio de unión al receptor (RBD) del SARS-CoV-2, alcanzando un pico 14 días después de la infección y persistiendo hasta al menos 49 días, mientras que los anticuerpos IgG producidos en Ciita– / – los ratones tenían una afinidad mucho menor y no persistieron durante tanto tiempo.

El Tfh-independientemente (Bcl6fl / flCd4Cre ratones) produjeron anticuerpos que carecían de las subclases IgG1 / IgG3. En las pruebas, la potencia de neutralización de Bcl6fl / fl Se observó que el suero de los ratones era más alto, principalmente debido a los títulos más altos de IgG específica de proteína de pico. Sin embargo, se encontró que la potencia de neutralización de cada anticuerpo individual era mayor en Bcl6fl / flCd4Cre sueros de ratones al normalizar los niveles de títulos. Finalmente, el grupo probó la capacidad de neutralización de los anticuerpos recolectados contra la variante SARS-CoV-2 de preocupación B.1.351, encontrando que la eficacia se mantuvo tanto en los anticuerpos producidos vía la ruta de la célula Tfh o independientemente de ella.

IgG1 e IgG2 se unen a los receptores Fc, moduladores reguladores inmunitarios clave, siendo este último esencial para la eliminación viral in vitro. Como las células Th1 podrían producir IgG2, el grupo espera que se produzcan niveles suficientes de anticuerpos con función efectora Fc, incluso en ausencia de células Tfh. A diferencia del SARS-CoV-2, la influenza no produjo anticuerpos independientes de Tfh de alta afinidad. El perfil de los anticuerpos generados contra el SARS-CoV-2 por Th1 reveló que la mayoría de los epítopos estaban dirigidos a regiones altamente conservadas en humanos. coronavirus, lo que sugieren los autores podría explicar la posible menor necesidad de maduración por afinidad de anticuerpos en los generados por Th1 en los ganglios linfáticos.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

Referencia de la revista:

  • Jennifer S. Chen, Ryan D. Chow, Eric Song, Tianyang Mao, Benjamin Israelow, Kathy Kamath, Joel Bozekowski, Winston A. Haynes, Renata B. Filler, Bridget L. Menasche, Jin Wei, Mia Madel Alfajaro, Wenzhi Song, Lei Peng, Lauren Carter, Jason S. Weinstein, Uthaman Gowthaman, Sidi Chen, Joe Craft, John C. Shon, Akiko Iwasaki, Craig B. Wilen, Stephanie C. Eisenbarth. Se pueden producir anticuerpos neutralizantes de alta afinidad contra el SARS-CoV-2 en ausencia de células auxiliares foliculares T. bioRxiv servidor de preimpresión. doi: https://doi.org/10.1101/2021.06.10.447982, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.06.10.447982v1.

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