Temple, científicos de Case Western reciben una subvención de los NIH de $ 3 millones para estudiar la vía detrás de la insuficiencia cardíaca



Como una bomba de agua defectuosa que no hace circular el refrigerante en el motor de un automóvil, un corazón defectuoso lucha por bombear sangre a través del cuerpo, lo que causa síntomas de fatiga, dificultad para respirar e hinchazón en las piernas y los pies. A medida que avanza la insuficiencia cardíaca, el corazón mismo se vuelve cada vez más incapaz de contraerse eficazmente, debido a los cambios en las moléculas que controlan el corazón, en particular una pequeña molécula gaseosa llamada óxido nítrico.

El óxido nítrico es transportado por los glóbulos rojos y actúa como una señal para relajar las arterias y aumentar el flujo sanguíneo al tejido cardíaco. También se produce dentro de las células del corazón, donde se combina químicamente con proteínas en un proceso conocido como S-nitrosilación. Más de 20.000 eventos conocidos de S-nitrosilación activan o desactivan las proteínas, incluidas las proteínas que componen el sistema del receptor beta-adrenérgico (βAR) del corazón, el sistema que regula la respuesta de “lucha o huida” que permite la actividad. En la insuficiencia cardíaca, tanto la S-nitrosilación como la actividad βAR se alteran, con un impacto significativo en la función cardíaca.

Además, βAR es un miembro clave de una clase de receptores conocidos como receptores acoplados a proteína G (GPCR), que son los objetivos de ~ 50% de todos los fármacos, y cómo los cambios en los niveles de óxido nítrico y S-nitrosilación afectan a los GPCR involucrados en la enfermedad sigue sin estar clara. Pero ahora, los científicos de la Escuela de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple (LKSOM), en colaboración con los científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad Case Western Reserve y los Hospitales Universitarios en Cleveland, tienen la oportunidad de explorar estos mecanismos básicos, gracias a un nuevo Subvención de $ 3 millones de los Institutos Nacionales de Salud Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre. Los conocimientos adquiridos a partir de la colaboración podrían abrir nuevos caminos en el desarrollo de terapias para la insuficiencia cardíaca.

La señalización a través de βAR y GPCR en el corazón es compleja. Queremos saber más sobre los detalles detrás de estos mecanismos de señalización y especialmente si la S-nitrosilación se puede modular o manipular para prevenir la insuficiencia cardíaca “.

Walter J. Koch, PhD, catedrático de Medicina Cardiovascular de WW Smith, profesor y presidente del Departamento de Farmacología, director del Centro de Medicina Traslacional de LKSOM y coinvestigador principal de la nueva subvención

“Vemos que esto conduce a nuevos enfoques terapéuticos”, dijo el coinvestigador Jonathan S. Stamler, MD, Robert S. y Sylvia K. Reitman Family Foundation Distinguished Chair of Cardiovascular Innovation, Professor of Medicine and Biochemistry, and Director of the Institute for Medicina Molecular Transformativa en la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve y cofundador y presidente del Instituto Harrington Discovery en el Centro Médico de los Hospitales Universitarios de Cleveland. El Dr. Koch y el Dr. Stamler han trabajado juntos durante más de dos décadas para comprender mejor los mecanismos subyacentes a la insuficiencia cardíaca.

“Sabemos que el aumento del daño cardíaco está relacionado con la actividad βAR alterada; lo que hemos descubierto es un nuevo papel del óxido nítrico en el control del sistema βAR”, dijo el Dr. Stamler.

El Dr. Stamler descubrió la nitrosilación de la proteína S y ha ayudado a demostrar su papel omnipresente en el control de la función de las proteínas. Su trabajo lo llevó a darse cuenta de que la S-nitrosilación aberrante es un factor causal en muchas enfermedades, incluida la insuficiencia cardíaca, una de las causas más comunes de muerte en el mundo desarrollado.

Mientras tanto, el laboratorio del Dr. Koch ha logrado importantes avances en la comprensión de cómo los GPCR y las proteínas conocidas como quinasas GPCR (GRK) contribuyen a la función cardíaca y las enfermedades cardíacas. De particular importancia en la insuficiencia cardíaca es la actividad de GRK2, que aumenta en el corazón lesionado.

“Sabemos por estudios en animales que GRK2 está S-nitrosilado y que la S-nitrosilación es necesaria para la función normal del corazón”, dijo el Dr. Koch. “Pero necesitamos averiguar cómo exactamente la S-nitrosilación falla y conduce a aumentos en la cantidad de daño cardíaco.

“La S-nitrosilación desregulada del sistema βAR ahora se relaciona con la progresión de la insuficiencia cardíaca congestiva, un gran problema médico”, agregó el Dr. Koch. “Creemos que hay nuevos enfoques de tratamiento en el horizonte”.

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