Un estudio demuestra que los principales creadores de las mutaciones del SARS-CoV-2 están suprimidos por la vacuna


El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) continúa causando estragos en todo el mundo, aparentemente un paso por delante de los científicos. Con el lanzamiento de las vacunas contra el SARS-CoV-2, la atención se centró en hacer que las vacunas estuvieran disponibles en las grandes cantidades necesarias para el esfuerzo mundial de inmunización.

Sin embargo, la aparición de múltiples mutantes resistentes a anticuerpos ha arrojado dudas sobre el éxito de esta estrategia. Especialmente preocupantes son las tres variantes de interés (COV), a saber, B.1.1.7 (20I / 501Y.V1), B.1.351 (20H / 501Y.V2) y P1 (20J / 501Y.V3).

Un nuevo trabajo de investigación publicado en el medRxiv* El servidor de preimpresión describe los cambios en la secuencia genómica observados durante el curso de la infección en un paciente que toma el fármaco tacrolimus, junto con esteroides, ambos potentes inmunosupresores, y que también recibió plasma de convalecencia tratamiento. Se observó que estas mutaciones ocurren dentro de las tres semanas posteriores a la infección.

Estudio: aparición de múltiples variantes de escape de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en un huésped inmunodeprimido sometido a tratamiento con plasma convaleciente.  Haber de imagen: ker_vii / Shutterstock

Mutaciones de escape inmunológico en COV

Los tres VOC portan la mutación N501Y en la proteína de pico viral, el componente viral que media la unión y entrada de la célula huésped. Muestran una alta afinidad de unión al receptor de la célula huésped, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), a la que se atribuye su mayor transmisibilidad.

Estos COV tienen múltiples mutaciones agrupadas que afectan el dominio N-terminal (NTD) y el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína de pico. Algunos de ellos muestran resistencia al plasma de convalecencia que contiene anticuerpos policlonales contra el virus y mezclas de anticuerpos disponibles comercialmente, así como a los anticuerpos provocados por las vacunas COVID-19.

También se informa que estos COV causan reinfección.

Fig. 2. Distribución global de la mutación de la proteína S E484K.  Un árbol filogenético de máxima verosimilitud con las 4 secuencias de pacientes (B.1.369) y 1.983 genomas seleccionados de SARS-CoV-2 de la base de datos GISAID (fecha como 2/12/2021) se anota utilizando iTOL (www.itol.embl.de ).  La escala representa 0,0001 sustituciones de nucleótidos por sitio.  El linaje y el país del pangolín SARS-CoV-2 se ilustran como dos anillos exteriores en diferentes colores.

Distribución global de la mutación de la proteína S E484K. Un árbol filogenético de máxima probabilidad con las 4 secuencias de pacientes (B.1.369) y 1.983 genomas seleccionados de SARS-CoV-2 de la base de datos GISAID (fecha como 12/02/2021) se anota utilizando iTOL (www.itol.embl.de). La escala representa 0,0001 sustituciones de nucleótidos por sitio. El linaje y el país del pangolín SARS-CoV-2 se ilustran como dos anillos exteriores en diferentes colores.

Caso de estudio

El estudio actual se centró en un hombre de unos cincuenta años que se presentó con síntomas de COVID-19 a un hospital del norte de Jersey. Era un paciente de trasplante de riñón con antecedentes de rechazo del injerto y glomeruloesclerosis focal segmentaria colapsante recurrente.

El paciente estaba tomando tres medicamentos inmunosupresores: ácido micofenólico, tacrolimus y prednisona. Se confirmó que sus síntomas se debían a COVID-19 mediante una prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT PCR). En vista de su historial médico y los síntomas actuales de dificultad respiratoria, fue ingresado en la unidad de cuidados intensivos.

Se suspendió el micofenolato, pero se continuó con tacrolimus y prednisona. Otras terapias incluyeron antibióticos, plasma de convalecencia con un título alto de anticuerpos neutralizantesy el inhibidor de la interleucina (IL) -6 tocilizumab.

El paciente continuó mostrando empeoramiento de los síntomas respiratorios y la intubación se hizo inevitable el día 2. El paciente continuó deteriorándose y requirió oxigenación extracorpórea (ECMO) y terapia antitrombótica al quinto día.

Después de una evolución clínica complicada, que incluyó shock séptico, finalmente se suspendió al paciente con ECMO y ventilación mecánica. Después de casi 50 días, lo trasladaron a la unidad de reducción, y después de 64 días, fue dado de alta a un centro de atención donde estaba conectado al ventilador solo por la noche.

Sin embargo, falleció el día 94, supuestamente por mala oxigenación secundaria a insuficiencia respiratoria, consecuencia de la neumonía COVID-19.

¿Qué mostraron las muestras virales del paciente?

Los investigadores encontraron que los frotis nasofaríngeos de los días 0, 34 y 41, y el líquido traqueal de los días 7, 21 y 27 fueron positivos para la prueba de PCR en este paciente. Luego llevaron a cabo la secuenciación genómica del primer hisopo y las tres muestras traqueales.

El primer hisopo y el primer aspirado traqueal mostraron secuencias genómicas idénticas, con 14 mutaciones relativas al virus Wuhan-Hu1 de tipo salvaje. Esto lo puso en el clado GH de GISAID, o linaje B.1.369.

La segunda muestra de líquido traqueal mostró que el virus había adquirido cinco mutaciones de pico en el NTD o RBD. De estos, la deleción Q493R y NTD 243-244LA estaban presentes en el 70% de las lecturas. Este último se encuentra en la denominada región de deleción recurrente (RDR).

La mutación ORF1a A138T y la deleción del pico 141-144LGVY se encontraron en aproximadamente el 30% cada una, mientras que las sustituciones E484 172 K y Q493K tenían una frecuencia de ~ 20% y ~ 10%, respectivamente.

La tercera muestra de la tráquea el día 27 mostró predominantemente ORF1a: A138T, y las dos mutaciones de pico, deleción 141-144LGVY y sustitución E484K, con una frecuencia superior al 95%.

Al igual que la deleción NTD 243-244LA, la deleción 141-144LGVY también está en el RDR. Ambas deleciones están asociadas con la resistencia a los anticuerpos monoclonales neutralizantes que se dirigen a los DTN.

Origen de las mutaciones de COV

La aparición de los COV puede deberse a la oportunidad que tiene el virus de replicarse sin cesar en los pacientes inmunosuprimidos. Por ejemplo, el New England Journal of Medicine (NEJM) informó recientemente sobre la detección de mutantes resistentes a anticuerpos que permiten la evasión inmunitaria.

Las deleciones RDR se encuentran en infecciones crónicas por SARS-CoV-2 en pacientes con inmunidad debilitada y, por lo tanto, podrían ser un mecanismo para acelerar la aparición de mutaciones adaptativas que superen la actividad de corrección de pruebas viral.

Las sustituciones Q493K / R y E484K en el RBD también están relacionadas con la resistencia a los anticuerpos monoclonales o al plasma convaleciente. La resistencia a los anticuerpos neutralizantes es un desafío potencialmente enorme para el control de la pandemia mediado por vacunas.

El E484K es bien conocido por su presencia en las variantes B.1.351 y B.1.1.28, que se detectó por primera vez en Sudáfrica y Brasil y se extendió rápidamente por la región. Sin embargo, también está presente en más de 17.000 variantes que se encuentran en más de 60 países.

Curiosamente, la sustitución apareada de deleción 141-144LGVY-E484K se volvió predominante en el último aspirado traqueal en el estudio actual, lo que indica que reemplazó a los otros haplotipos al compensar la menor aptitud o porque resiste la neutralización mediada por anticuerpos de manera más efectiva.

¿Cuáles son las implicaciones?

Los hallazgos del estudio se suman al cuerpo de evidencia de que es probable que un huésped inmunodeprimido albergue una infección crónica y desarrolle una enfermedad grave o crítica en COVID-19. Tanto la respuesta humoral como la celular son probablemente cruciales para la respuesta inmune adaptativa contra el virus.

Las estrategias antivirales innatas incluyen activaciones de interferones tipo I y III, con activación de células T efectoras CD8 + para matar células infectadas, mejoradas por células T CD4 +, que también aumentan las respuestas de las células B. Las células T de memoria conservan la memoria del virus para una inmunidad a largo plazo una vez que el virus se elimina del huésped.

Sin embargo, la presencia de infección crónica silencia esta respuesta, al menos en parte, y eventualmente puede causar el agotamiento de las células T por la estimulación persistente de estas células por la presentación de antígenos. Esto suele estar marcado por linfopenia.

El paciente actual estaba en un régimen inmunosupresor dirigido contra la función y la replicación de las células T y probablemente la explosión proliferativa de las células T efectoras. El uso continuado de tacrolimus y prednisona durante la infección puede haber contribuido significativamente a la deficiente respuesta inmunitaria celular.

La administración de plasma convaleciente en tal situación podría haber conducido a la formación de un “caldo de cultivo”, que resultó en la aparición independiente de una variante de escape inmunológico.

Esto explicaría el origen de los COV en situaciones similares, que podrían propagarse en la comunidad o vía el hospital, requiriendo precauciones y vigilancia más intensivas para contener dicha transmisión.

*Noticia importante

medRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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