Un estudio descubre un mecanismo neuronal común para el deterioro cognitivo en el autismo y la esquizofrenia

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Muchos trastornos del neurodesarrollo comparten síntomas similares, como problemas de aprendizaje o déficit de atención. Un nuevo estudio del MIT ha descubierto un mecanismo neuronal común para un tipo de deterioro cognitivo observado en algunas personas con autismo y esquizofrenia, aunque las variaciones genéticas que producen el deterioro son diferentes para cada condición.

En un estudio de ratones, los investigadores encontraron que ciertos genes que están mutados o que faltan en algunas personas con esos trastornos causan disfunciones similares en un circuito neural en el tálamo. Si los científicos pudieran desarrollar medicamentos que se dirijan a este circuito, podrían usarse para tratar a personas que tienen diferentes trastornos con síntomas de comportamiento comunes, dicen los investigadores.

“Este estudio revela un nuevo mecanismo de circuito para el deterioro cognitivo y apunta a una dirección futura para el desarrollo de nuevas terapias, al dividir a los pacientes en grupos específicos no por su perfil de comportamiento, sino por los mecanismos neurobiológicos subyacentes”, dice Guoping Feng, James W. y Patricia T. Poitras Profesora de Cerebro y Ciencias Cognitivas en el MIT, miembro del Instituto Broad de Harvard y del MIT, directora asociada del Instituto McGovern para la Investigación del Cerebro en el MIT y autora principal del nuevo estudio.

Dheeraj Roy, académico distinguido de Warren Alpert y miembro de McGovern en el Broad Institute, y Ying Zhang, un postdoctorado en el McGovern Institute, son los autores principales del artículo, que aparece en Neurona.

Conexiones talámicas

El tálamo juega un papel clave en tareas cognitivas como la formación de la memoria y el aprendizaje. Estudios anteriores han demostrado que muchas de las variantes genéticas relacionadas con trastornos cerebrales como el autismo y la esquizofrenia se expresan en gran medida en el tálamo, lo que sugiere que puede desempeñar un papel en esos trastornos.

Uno de esos genes se llama Ptchd1, que Feng ha estudiado extensamente. En los niños, la pérdida de este gen, que se transmite en el cromosoma X, puede provocar déficit de atención, hiperactividad, agresión, discapacidad intelectual y trastornos del espectro autista.

En un estudio publicado en 2016, Feng y sus colegas demostraron que Ptchd1 ejerce muchos de sus efectos en una parte del tálamo llamada núcleo reticular del tálamo (TRN). Cuando se elimina el gen en la TRN de los ratones, los ratones muestran déficit de atención e hiperactividad. Sin embargo, ese estudio no encontró ningún papel para la TRN en las discapacidades de aprendizaje que también se observan en personas con mutaciones en Ptchd1.

En el nuevo estudio, los investigadores decidieron buscar en otra parte del tálamo para tratar de averiguar cómo la pérdida de Ptchd1 podría afectar el aprendizaje y la memoria. Otra área que identificaron que expresa mucho Ptchd1 se llama tálamo anterodorsal (AD), una pequeña región que participa en el aprendizaje espacial y se comunica estrechamente con el hipocampo.

Usando técnicas novedosas que les permitieron rastrear las conexiones entre el tálamo AD y otra región del cerebro llamada corteza retroesplenial (RSC), los investigadores determinaron una función clave de este circuito. Descubrieron que en los ratones, el circuito AD-a-RSC es esencial para codificar los recuerdos aterradores de una cámara en la que recibieron un leve golpe en el pie. También es necesario para la memoria de trabajo, como la creación de mapas mentales de espacios físicos para ayudar en la toma de decisiones.

Los investigadores encontraron que una parte cercana del tálamo llamada tálamo anteroventral (AV) también juega un papel en este proceso de formación de la memoria: la comunicación AV-a-RSC regula la especificidad de la memoria codificada, lo que nos ayuda a distinguir esta memoria de otras de naturaleza similar.

“Estos experimentos mostraron que dos subdivisiones vecinas en el tálamo contribuyen de manera diferente a la formación de la memoria, que no es lo que esperábamos”, dice Roy.

Mal funcionamiento del circuito

Una vez que los investigadores descubrieron el papel de las regiones talámicas AV y AD en la formación de la memoria, comenzaron a investigar cómo este circuito se ve afectado por la pérdida de Ptchd1. Cuando derribaron la expresión de Ptchd1 en las neuronas del tálamo de la EA, encontraron un déficit sorprendente en la codificación de la memoria, tanto para los recuerdos aterradores como para la memoria de trabajo.

Luego, los investigadores hicieron los mismos experimentos con una serie de otros cuatro genes, uno que está relacionado con el autismo y tres con la esquizofrenia. En todos estos ratones, encontraron que la eliminación de la expresión genética producía los mismos problemas de memoria. También encontraron que cada una de estas caídas producía hiperexcitabilidad en las neuronas del tálamo de la EA.

Estos resultados son consistentes con las teorías existentes de que el aprendizaje ocurre a través del fortalecimiento de las sinapsis que ocurre cuando se forma una memoria, dicen los investigadores.

“La teoría dominante en el campo es que cuando un animal está aprendiendo, estas neuronas tienen que disparar más y ese aumento se correlaciona con lo bien que aprendes”, dice Zhang. “Nuestra idea simple era que si una neurona se dispara demasiado alto en la línea de base, es posible que le falte un aumento inducido por el aprendizaje”.

Los investigadores demostraron que cada uno de los genes que estudiaron afecta a diferentes canales iónicos que influyen en las tasas de activación de las neuronas. El efecto general de cada mutación es un aumento en la excitabilidad de las neuronas, lo que conduce a la misma disfunción a nivel de circuito y síntomas conductuales.

Los investigadores también demostraron que podían restaurar la función cognitiva normal en ratones con estas mutaciones genéticas al reducir artificialmente la hiperactividad en las neuronas del tálamo de la EA. El enfoque que utilizaron, la quimiogenética, aún no está aprobado para su uso en humanos. Sin embargo, es posible apuntar a este circuito de otras formas, dicen los investigadores.

Los hallazgos apoyan la idea de que agrupar las enfermedades según el mal funcionamiento del circuito que las subyace puede ayudar a identificar posibles dianas farmacológicas que podrían ayudar a muchos pacientes, dice Feng.

“Hay tantos factores genéticos y ambientales que pueden contribuir a una enfermedad en particular, pero al final, tiene que provocar algún tipo de cambio neuronal que afecte a un circuito o algunos circuitos involucrados en este comportamiento”, dice. “Desde un punto de vista terapéutico, en tales casos, es posible que no desee buscar moléculas individuales porque pueden ser exclusivas de un porcentaje muy pequeño de pacientes, pero a un nivel superior, a nivel celular o de circuito, los pacientes pueden tener más puntos en común “.

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