Un estudio en animales muestra cómo el compuesto químico en Indian Long Pepper actúa contra el glioblastoma



Se sabe que la piperlongumina, un compuesto químico que se encuentra en la planta Indian Long Pepper (Piper longum), mata las células cancerosas en muchos tipos de tumores, incluidos los tumores cerebrales. Ahora, un equipo internacional que incluye a investigadores de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania ha iluminado una forma en que la piperlongumina funciona en modelos animales y ha confirmado su fuerte actividad contra el glioblastoma, uno de los menos tratables. tipos de cáncer de cerebro.

Los investigadores, cuyos hallazgos fueron publicados este mes en Ciencia Central ACS, mostró en detalle cómo la piperlongumina se une (y dificulta la actividad) de una proteína llamada TRPV2, que se sobreexpresa en el glioblastoma de una manera que parece impulsar la progresión del cáncer. Los científicos encontraron que el tratamiento con piperlongumina redujo radicalmente los tumores de glioblastoma y extendió la vida en dos modelos de ratón de este cáncer, y también destruyó selectivamente las células de glioblastoma tomadas de pacientes humanos.

Este estudio nos brinda una imagen mucho más clara de cómo actúa la piperlongumina contra el glioblastoma y, en principio, nos permite desarrollar tratamientos que pueden ser aún más potentes “.

Vera Moiseenkova-Bell, PhD, coautora principal del estudio, profesora asociada de farmacología y directora de la facultad del Laboratorio de Recursos de Microscopía Electrónica y del Centro Beckman de Microscopía Crioelectrónica en Penn Medicine

El estudio fue una colaboración dirigida por el laboratorio del coautor principal Gonçalo JL Bernardes, DPhil, del Instituto de Medicina Molecular de la Universidad de Lisboa y la Universidad de Cambridge.

“Estamos encantados con la perspectiva de llevar nuestros hallazgos del banco a la cama para tener un impacto real en la salud de las personas que padecen esta horrible enfermedad”, dijo Bernardes.

El proyecto comenzó como una amplia investigación de cómo la piperlongumina ejerce un efecto contra el cáncer. Bernardes y sus colegas utilizaron una estrategia avanzada de aprendizaje automático para determinar que el compuesto probablemente interactúa con una familia de proteínas llamadas canales iónicos TRP.

Los canales de iones son pequeños tubos moleculares que normalmente se ubican dentro de las membranas celulares y permiten flujos entrantes o salientes de moléculas cargadas (“iones”), como calcio, potasio y sodio. Los canales suelen ser sensibles a algún estímulo (una clase de productos químicos, fuerza mecánica o temperatura, por ejemplo) que abre o cierra los canales, regulando eficazmente el flujo de iones. Los experimentos iniciales de Bernardes y sus colegas revelaron que la piperlongumina actúa como un inhibidor, un canal más cercano, de un tipo de canal iónico TRP llamado TRPV2, que existe en muchos tipos de células pero tiene funciones que no se comprenden bien.

Luego, los investigadores recurrieron a Moiseenkova-Bell, cuyo laboratorio se especializa en microscopía crioelectrónica (cryo-EM) y tiene una gran experiencia en el uso de esa tecnología para determinar los detalles estructurales de alta resolución de los canales iónicos TRP. Ella y su equipo pudieron mostrar con precisión dónde se une la piperlongumina a TRPV2 para inhibir su actividad.

Bernardes y sus colegas, en otro conjunto de experimentos, examinaron una amplia gama de cánceres y determinaron que el glioblastoma multiforme, la forma más común de cáncer de cerebro y uno que es notoriamente difícil de tratar, sobreexpresa TRPV2 y es muy sensible a su pérdida. Además, relacionaron niveles más altos de TRPV2 con una mayor agresividad en el tumor y un peor pronóstico para el paciente.

Los cánceres de cerebro como el glioblastoma son difíciles de tratar con medicamentos comunes, en parte porque las moléculas de los medicamentos por lo general no pasan fácilmente del torrente sanguíneo al cerebro. Por lo tanto, el equipo diseñó un andamio de tipo hidrogel que podría llenarse con piperlongumina e implantarse. Demostraron en dos modelos diferentes de ratones con glioblastoma que su andamio lleno de piperlongumina, que libera piperlongumina en el área de un tumor durante aproximadamente ocho días a la vez, destruyó los glioblastomas casi por completo y extendió en gran medida la supervivencia del ratón más allá de la de los ratones no tratados. Los investigadores obtuvieron resultados similares contra las células de glioblastoma de pacientes humanos.

Bernardes y sus colegas ahora están trabajando para desarrollar su enfoque en más estudios preclínicos, con la esperanza de probarlo algún día en ensayos clínicos con pacientes con glioblastoma. Además, los hallazgos estructurales de Moiseenkova-Bell permitirán a los investigadores experimentar con piperlongumina y versiones modificadas de la misma para desarrollar un inhibidor aún más fuerte y selectivo de TRPV2.

Moiseenkova-Bell y su laboratorio también están investigando los mecanismos moleculares de la compuerta de TRPV2 y, en general, lo que hace TRPV2 en el cuerpo humano.

Fuente:

Referencia de la revista:

Conde, J., et al. (2021) La modulación del antagonista alostérico de TRPV2 por piperlongumina altera la progresión del glioblastoma. Ciencia Central ACS. doi.org/10.1021/acscentsci.1c00070.

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