Un estudio muestra cómo las mutaciones de ACE2 influyen en la unión del pico de SARS-CoV-2 en humanos y animales


El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), se ha extendido por todo el mundo, infectando a más de 121 millones de personas y causando más de 2,68 millones de muertes desde su aparición en diciembre de 2019.

Coronavirus provienen de reservorios animales que encuentran su manera de infectar poblaciones humanas. Los brotes, como el síndrome respiratorio agudo severo (SARS), el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) y el COVID-19, fueron causados ​​por coronavirus.

El patógeno SARS-CoV-2 también puede pasar de humanos a animales, lo que justifica la necesidad de medidas preventivas para prevenir brotes en granjas ganaderas.

Los investigadores de la Universidad de Wisconsin-Madison se propusieron comprender mejor cómo el SARS-CoV-2 interactúa con varios receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) de mamíferos. De esta manera, pueden identificar los factores que influyen en la transmisión de virus entre especies y entre especies.

El estudio, que apareció en el servidor de preimpresión bioRxiv*, mostró cómo las mutaciones en los ACE2 humanos y de otros mamíferos afectan la unión de proteínas de pico utilizando un método de detección basado en la visualización de la superficie de la levadura. Puede ayudar en el desarrollo de nuevas vacunas eficaces tanto para humanos como para ganado.

Valores de MFU del ensayo de unión de picos de citometría de flujo de presentación de levadura para ACE2 de tipo salvaje y mutantes Gln42Leu.  Los valores de MFU son la media de mediciones duplicadas.  Las barras de error, que se muestran para las ACE2 de cerdo de tipo salvaje y mutante Gln42Leu, representan desviaciones estándar.  Los valores de MFU para levaduras no incubadas con espiga son típicamente 30-50 MFU.

Valores de MFU del ensayo de unión de picos de citometría de flujo de presentación de levadura para ACE2 de tipo salvaje y mutantes Gln42Leu. Los valores de MFU son la media de mediciones duplicadas. Las barras de error, que se muestran para las ACE2 de cerdo de tipo salvaje y mutante Gln42Leu, representan desviaciones estándar. Los valores de MFU para levaduras no incubadas con espiga son típicamente 30-50 MFU.

SARS-CoV-2 en humanos y animales

El SARS-CoV-2 puede transferirse de animales a humanos y viceversa. Durante el último año en que la pandemia arrasó en todo el mundo, se informaron muchos informes de infecciones por COVID-19 en animales.

Aparte de eso, el SARS-CoV-2 ha mostrado una capacidad sustancial de mutar para aumentar su infectividad y transmisibilidad en humanos. Estas mutaciones pueden reducir potencialmente la eficacia de vacunas existentes contra el SARS-CoV-2.

Por lo tanto, es crucial comprender cómo la variación de secuencia tanto en el receptor ACE2 como en la proteína de pico viral influye en la transmisión dentro de la población humana y a través de las barreras de las especies.

El estudio

Los investigadores estudiaron cómo las mutaciones en humanos y otros mamíferos ACE2 pueden afectar la unión de proteínas picos para llegar a los hallazgos del estudio. Descubrieron que las sustituciones de ACE2 en las posiciones 34, 42 y 79 de los aminoácidos de ACE2 elevaban la unión de picos en varios ortólogos de ACE2.

Contactos entre los residuos del pico de SARS-CoV-2 y los aminoácidos ACE2 clave identificados durante el cribado de la biblioteca de mutantes ACE2.  (A) Los contactos ACE2 His34 pican en Leu455 y Gln493.  (B) Pico de contactos ACE2 Gln42 Gly446.  (C) Phe486 de contactos ACE2 Leu79.  Residuos de ACE2 en verde o azul (residuos de contacto).  Pique los residuos en rojo o magenta (residuos de contacto).  Figuras generadas a partir de la estructura 6m0j del banco de datos de proteínas (ACE2 humana) usando Pymol.

Contactos entre los residuos del pico de SARS-CoV-2 y los aminoácidos ACE2 clave identificados durante el cribado de la biblioteca de mutantes ACE2. (A) Los contactos ACE2 His34 pican en Leu455 y Gln493. (B) Pico de contactos ACE2 Gln42 Gly446. (C) Phe486 de contactos ACE2 Leu79. Residuos de ACE2 en verde o azul (residuos de contacto). Pique los residuos en rojo o magenta (residuos de contacto). Figuras generadas a partir de la estructura 6m0j del banco de datos de proteínas (ACE2 humana) usando Pymol.

De hecho, debería centrarse en la unión reforzada de las mutaciones Gln42Leu y Leu79Ile, ya que Gln está en la posición 42 en el 83 por ciento de los ACE2 de mamíferos anotados, y Leu apareció en la posición 79 en el 56 por ciento de estas proteínas.

Los hallazgos del estudio que mostraron que las mutaciones de ACE2 tienen impactos similares sobre la unión de picos en muchos ortólogos de ACE2 muestran que las mutaciones de proteínas de picos también pueden controlar la interacción de unión de ACE2-picos de forma independiente de la especie.

Además, el equipo explicó que el SARS-CoV-2 mutante u otros coronavirus emergentes podrían presentar proteínas de pico que muestran tendencias de transmisión entre especies más altas que las de las cepas SARS-CoV-2 actualmente estudiadas. Los hallazgos son importantes en el desarrollo de vacunas, prácticas de cría de animales para prevenir brotes de COVID-19 y prospección de nuevas cepas de coronavirus.

Los resultados, combinados con el análisis estructural de las interacciones de unión de los picos de ACE2, la evidencia existente sobre las mutaciones del SARS-CoV-2 y las secuencias de ACE2 entre las especies de mamíferos, pueden ayudar a arrojar luz sobre el potencial de aparición y transmisión viral.

Esto también podría ayudar con la implementación de medidas para mitigar los efectos económicos y sociales de los brotes actuales y futuros de coronavirus.

“Los hallazgos presentados en este trabajo, así como otras actividades experimentales y computacionales relacionadas, contribuirán a nuestra comprensión de cómo las secuencias de aminoácidos de ACE2 y RBD de pico influyen en la transmisión del SARS-CoV-2 entre humanos y otros mamíferos. Esta mayor comprensión podría desempeñar un papel importante en el desarrollo de nuevas vacunas tanto para humanos como para animales y contribuir a la seguridad alimentaria mundial al facilitar el establecimiento de prácticas efectivas para garantizar la salud de las poblaciones de animales de granja ”, concluyeron los autores.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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