Un estudio muestra cómo una mutación genética causa el síndrome del sueño común

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Un nuevo estudio realizado por investigadores de la UC Santa Cruz muestra cómo una mutación genética altera la sincronización del reloj biológico, lo que provoca un síndrome del sueño común llamado trastorno de la fase retrasada del sueño.

Las personas con esta afección no pueden conciliar el sueño hasta altas horas de la noche (a menudo después de las 2 am) y tienen dificultades para levantarse por la mañana. En 2017, los científicos descubrieron una mutación sorprendentemente común que causa este trastorno del sueño al alterar un componente clave del reloj biológico que mantiene los ritmos diarios del cuerpo. Los nuevos hallazgos, publicados el 26 de octubre en procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias, revelan los mecanismos moleculares involucrados y señalan el camino hacia posibles tratamientos.

Esta mutación tiene efectos dramáticos en los patrones de sueño de las personas, por lo que es emocionante identificar un mecanismo concreto en el reloj biológico que vincula la bioquímica de esta proteína con el control del comportamiento del sueño humano “.

Carrie Partch, autora correspondiente, profesora de química y bioquímica en UC Santa Cruz

Los ciclos diarios en prácticamente todos los aspectos de nuestra fisiología están impulsados ​​por interacciones cíclicas de las proteínas del reloj en nuestras células. Las variaciones genéticas que cambian las proteínas del reloj pueden alterar la sincronización del reloj y causar trastornos en la fase del sueño. Un ciclo de reloj acortado hace que las personas se vayan a dormir y se despierten antes de lo normal (el efecto de “alondra matutina”), mientras que un ciclo de reloj más largo hace que las personas se queden despiertas hasta tarde y duerman hasta tarde (el efecto de “búho nocturno”).

La mayoría de las mutaciones que se sabe que alteran el reloj son muy raras, dijo Partch. Son importantes para los científicos como pistas para comprender los mecanismos del reloj, pero una mutación determinada puede afectar solo a una de cada millón de personas. Sin embargo, la variante genética identificada en el estudio de 2017 se encontró en aproximadamente una de cada 75 personas de ascendencia europea.

La frecuencia con la que esta mutación en particular está involucrada en el trastorno de la fase retrasada del sueño no está clara, dijo Partch. El comportamiento del sueño es complejo, las personas se quedan despiertas hasta tarde por muchas razones diferentes, y los trastornos pueden ser difíciles de diagnosticar. Así que el descubrimiento de una variación genética relativamente común asociada con un trastorno de la fase del sueño fue un desarrollo sorprendente.

“Este marcador genético está muy extendido”, dijo Partch. “Todavía tenemos mucho que comprender sobre el papel de la prolongación del tiempo del reloj en el inicio tardío del sueño, pero esta mutación es claramente una causa importante del comportamiento nocturno en los seres humanos”.

Proteínas reloj

La mutación afecta a una proteína llamada criptocromo, una de las cuatro principales proteínas del reloj. Dos de las proteínas del reloj (CLOCK y BMAL1) forman un complejo que activa los genes de las otras dos (período y criptocromo), que luego se combinan para reprimir la actividad del primer par, apagándose y comenzando nuevamente el ciclo. Este circuito de retroalimentación es el mecanismo central del reloj biológico, que impulsa las fluctuaciones diarias en la actividad genética y los niveles de proteínas en todo el cuerpo.

La mutación del criptocromo hace que un pequeño segmento en la “cola” de la proteína quede fuera, y el laboratorio de Partch descubrió que esto cambia la forma en que el criptocromo se une al complejo CLOCK: BMAL1.

“La región que se corta en realidad controla la actividad del criptocromo de una manera que conduce a un reloj de 24 horas”, explicó Partch. “Sin él, el criptocromo se une con más fuerza y ​​alarga la longitud del reloj cada día”.

La unión de estos complejos proteicos implica un bolsillo donde normalmente compite el segmento faltante de la cola e interfiere con la unión del resto del complejo.

“La fuerza con la que los socios complejos se unen a este bolsillo determina la rapidez con que corre el reloj”, explicó Partch. “Esto nos dice que deberíamos buscar medicamentos que se unan a ese bolsillo y que puedan tener el mismo propósito que la cola criptocromática”.

Actualmente, el laboratorio de Partch está haciendo precisamente eso, realizando ensayos de detección para identificar moléculas que se unen al bolsillo en el complejo molecular del reloj. “Ahora sabemos que debemos apuntar a ese bolsillo para desarrollar terapias que puedan acortar el tiempo de las personas con trastorno de la fase del sueño tardío”, dijo.

Partch ha estado estudiando las estructuras moleculares y las interacciones de las proteínas del reloj durante años. En un estudio publicado a principios de este año, su laboratorio mostró cómo ciertas mutaciones pueden acortar el tiempo del reloj al afectar un mecanismo de cambio molecular, lo que hace que algunas personas se vuelvan extremas por la mañana.

Dijo que el nuevo estudio se inspiró en el artículo de 2017 sobre la mutación del criptocromo del laboratorio del premio Nobel Michael Young en la Universidad Rockefeller. El artículo acababa de publicarse cuando el primer autor, Gian Carlo Parico, se unió al laboratorio de Partch como estudiante de posgrado, y estaba decidido a descubrir los mecanismos moleculares responsables de los efectos de la mutación.

Además de Parico y Partch, los coautores del nuevo artículo incluyen a Ivette Perez, Jennifer Fribourgh y Britney Hernandez, todas miembros del laboratorio de Partch en UCSC, y Hsiau-Wei Lee, gerente de UCSC NMR Facility. Esta investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud y una beca Gilliam del HHMI para Parico.

Fuente:

Referencia de la revista:

Parico, GCG, et al. (2020) La cola CRY1 humana controla el tiempo circadiano regulando su asociación con CLOCK: BMAL1. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.1920653117.

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