Un estudio sobre las proteínas del SARS-CoV-2 para el desarrollo de fármacos COVID-19


Varios virus como el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV), el síndrome respiratorio CoV de Oriente Medio (MERS-CoV) y el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) pertenecen a la familia de coronaviridae de virus envueltos, positivos -virus de ARN de cadena que infectan a anfibios, aves y mamíferos.

El agente causante de la pandemia actual de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es el SARS-CoV-2. A pesar de muchas similitudes, existen diferencias en la secuencia genómica, la función y la estructura entre estos coronavirus.

Comprender el modo de infección e identificar los sitios de interacción virus-huésped de estos tres coronavirus es extremadamente importante para el desarrollo de posibles terapias. Por tanto, es fundamental un estudio detallado de las proteínas de los virus individuales.

Estudios anteriores han revelado la importancia de las proteínas de virus individuales para la patogenicidad y muchas otras funciones. Algunas de las funciones incluyen el inicio del ciclo de replicación del virus y la promoción de la expresión génica del virus dentro del hospedador, incautación de la función del proteasoma del hospedador, evasión de la respuesta inmune del hospedador, etc.

Teniendo en cuenta la importancia de las proteínas individuales, se ha publicado una nueva revisión en la revista Biología molecular y celular, que incluyó investigaciones disponibles a través de Pubmed antes de mediados de febrero de 2021.

En el genoma del SARS-CoV-2, el marco de lectura abierto (Orf) 1ab, es el gen más grande ubicado en el extremo 5 ‘y codifica las poliproteínas PP1ab y PP1a. Estas poliproteínas se dividen en 16 proteínas no estructurales, es decir, Nsp1-16, mientras que los genes en la secuencia del extremo 3 ‘codifican cuatro proteínas estructurales, a saber, pico (S), envoltura (E), membrana (M) y nucleocápside ( N) y ocho proteínas accesorias adicionales.

Los autores de la revisión han agrupado las proteínas del virus en tres categorías, (a) entrada del huésped, (b) autoactiva y (c) interacción del huésped. Además, se evalúa que las proteínas individuales del SARS-CoV-2 sean dirigidas directamente por fármacos o bloqueen las interacciones virus-huésped.

Entrada de anfitrión

Hay varios estudios disponibles que se centran en la interacción entre la membrana del huésped y el pico de SARS-CoV-2. Esta interacción se correlaciona con la transmisión y la infectividad.

En pocas palabras, el proteína de pico del virus interactúa con la membrana plasmática del huésped, después de lo cual la enzima proteasa permite la fusión de la membrana. Posteriormente, el virus logra la entrada en la célula huésped. Tanto el SARS-CoV como el SARS-CoV-2 utilizan el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) del huésped, pero la proteína de pico MERS-CoV interactúa con el receptor de dipeptidil peptidasa (CD26) del huésped para ganar la entrada.

Los autores sugieren que NRP1 es un cofactor importante y podría iniciar la entrada del virus en la célula huésped con baja expresión de ACE2 (p. Ej., Epitelio olfatorio). Este cofactor mejora la capacidad del SARS-CoV-2 para infectar diferentes tipos de células y tejidos.

Minireview: Comprensión de las proteínas individuales del SARS-CoV-2 para el desarrollo de fármacos dirigidos contra COVID-19.  Haber de imagen: Design_Cells / Shutterstock

Autoactiva

Como los virus dependen del mecanismo celular del huésped para la traducción y replicación, varias proteínas virales se modifican para interactuar con las proteínas del huésped.

Estas proteínas modificadas se dirigen a las vías moleculares de la célula huésped y las hacen favorables para su desarrollo. Algunas de las proteínas del virus basadas en la replicación son cisteína proteasa similar a la papaína (PLpro) que están codificadas dentro de Nsp3 y proteasa similar a la 3-quimotripsina (3CLpro) codificada por Nsp5. Nsp13 posee actividades NTPasa y ARN helicasa, que implican el procesamiento del ARN viral, es decir, replicación, transcripción, traducción y encapsidación.

El complejo de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) es otro factor vital codificado por el virus para la replicación. La corrección de pruebas durante la replicación del ARN está a cargo de Nsp14.

Interacción con el anfitrión

Los virus dependen principalmente de la maquinaria de la célula huésped para su supervivencia. Solo unas pocas proteínas estructurales, como la proteína espiga, interactúan con ACE2 /TMPRSS2/ Furin para acceder a la célula huésped. La mayoría de las interacciones virus-huésped ocurren intracelularmente, y estas interacciones se enfocan en apoderarse de los sistemas de células huésped.

Las proteínas del virus cuya función principal está asociada con la replicación del virus están generalmente muy conservadas. Sin embargo, las proteínas cuya función es la evasión inmune del huésped no se conservan ya que necesitan adaptarse constantemente para contrarrestar las nuevas tácticas de protección del huésped.

Además, el bloqueo de proteínas específicas de virus es favorable, ya que es menos probable que genere efectos secundarios, ya que los sistemas del huésped no portarían proteínas homólogas.

La mayoría de las investigaciones han indicado que los inhibidores de PLpro (Nsp3) pueden bloquear la actividad de PLpro del SARS-CoV-2. Se informa que VIR250 y VIR251 son dos compuestos novedosos que pueden inhibir específicamente la actividad de proteasa de SARS-CoV y SARS-CoV-2, pero no MERS-CoV.

Los estudios in vitro han revelado que GRL-0496 y GC376 pueden inhibir eficazmente el SARS-CoV 3CLpro. Remdesivir, un antiviral de amplio espectro, fue el único fármaco aprobado para el tratamiento de COVID-19, pero más recientemente, los investigadores han encontrado poco o ningún efecto sobre la progresión de la enfermedad.

Un estudio ha estimado que alrededor del 40% de las proteínas que interactúan con el SARS-CoV-2 estaban relacionadas con los compartimentos de la endomembrana del huésped o las vías de tráfico de vesículas.

Al comparar las redes de interacción con los perfiles farmacológicos utilizando una biblioteca de agentes farmacológicos, se identificaron alrededor de 69 compuestos que se dirigen a 62 interacciones virus-proteína huésped.

Los estudios in vitro de estos fármacos han demostrado que la inhibición de la interacción dirigida por virus con las vías de traducción y los receptores sigma-1 y sigma-2 es muy prometedora.

Uno de los candidatos prometedores, en fase de ensayo clínico, es la indometacina, un agente antiinflamatorio que se dirige a Nsp7-PGES-2.

Otros candidatos potenciales son clorpromazina, amiodarona, tamoxifeno y propanolol, todos los cuales se dirigen a Nsp6-SIGMAR1. Actualmente, el inhibidor de la tirosina quinasa se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento de COVID-19.

Los autores de este estudio creen que comprender las proteínas de los virus individuales y su interacción con el huésped podría ayudar a identificar fármacos más eficaces para mejorar el sistema inmunológico del paciente.

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