Un nuevo estudio prueba cómo las mutaciones en el SARS-CoV-2 afectan la neutralización de anticuerpos


Utilizando pseudovirus con sustituciones de un solo aminoácido, los investigadores encontraron que las mutaciones en el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) reducen la neutralización de anticuerpos monoclonales de manera diferente. Sin embargo, las muestras de sueros de convalecientes no perdieron mucha potencia de neutralización y también fueron efectivas contra la cepa B.1.1.7 (derivada del Reino Unido).

Estudio: El efecto de las mutaciones de pico en la neutralización del SARS-CoV-2.  Haber de imagen: Design_Cells / Shutterstock

A medida que el SARS-CoV-2 continúa infectando a personas de todo el mundo, también está mutando. La mayoría de las mutaciones están en el virus. proteína de pico, el componente viral clave que se une a las células huésped y el principal objetivo antigénico de las vacunas y los antivirales. Dado que muchas vacunas y anticuerpos de una infección anterior se basan en las cepas circulantes anteriores, se desconoce cómo la inmunidad se verá afectada por las nuevas cepas.

Una forma de buscar posibles mutaciones de escape es observar los sitios de variación de aminoácidos y compararlos con el virus más cercano al SARS-CoV-2, el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV), el patógeno responsable de la epidemia del SARS. en China de 2002 a 2004. Aunque ambos tienen diferentes dinámicas y resultados de la enfermedad, se dirigen a la enzima convertidora de angiotensina humana 2 (ACE2) para la entrada viral y comparten aproximadamente el 75% de los aminoácidos en la proteína de pico.

Se han informado nuevas mutaciones de SARS-CoV-2 en el Reino Unido (B.1.1.7), Sudáfrica (B.1.351) y Brasil (P.1). Todos tienen mutaciones en el dominio de unión al receptor de proteína de pico (RBD). Se cree que las mutaciones en las cepas de Sudáfrica y Brasil reducen la potencia de las vacunas actuales para neutralizar el virus.

En un nuevo estudio publicado en Informes de celda, Los investigadores informan los resultados de su investigación sobre cómo las sustituciones de aminoácidos de virus individuales pueden ayudar al virus a escapar. anticuerpos neutralizantes.

Las sustituciones de aminoácidos afectan la neutralización de anticuerpos

De las 56 diferencias de aminoácidos entre el RBD del SARS-CoV y el SARS-CoV-2, los investigadores observaron 15 que tenían sustituciones de aminoácidos con un cambio significativo en el carácter bioquímico del aminoácido, así como cambios que ocurrieron en secuencia. posiciones. Mutaron estas posiciones en la proteína de pico del SARS-CoV-2 para que coincida con las del SARS-CoV y produjeron 12 pseudovirus. Probaron el efecto de neutralización de los anticuerpos monoclonales derivados de la infección por SARS-CoV-2. Estos anticuerpos se clasificaron en diferentes grupos según las regiones a las que se dirigen.

Tres de los 12 pseudovirus no tuvieron ningún efecto sobre la actividad de neutralización de los anticuerpos probados. El equipo identificó siete mutaciones en la proteína de pico que redujeron el efecto de neutralización de al menos un anticuerpo. El efecto más perjudicial se observó en la triple sustitución de TEI470-2NVP, que redujo la potencia de casi todos los anticuerpos monoclonales.

El efecto de neutralización no se basa solo en el lugar donde se unen los anticuerpos, ya que los anticuerpos que se unen a la misma área se ven afectados de manera diferente según la sustitución de aminoácidos.

El equipo probó el efecto de neutralización de los sueros recogidos de pacientes recuperados sobre estas mutaciones y descubrió que la disminución de su potencia era menor que la de los anticuerpos monoclonales individuales. Los sueros recolectados de pacientes con COVID-19 grave perdieron menos potencia de neutralización en comparación con los sueros de pacientes con enfermedad leve. Es probable que esto se deba a una mayor policlonalidad por la mayor estimulación antigénica durante la enfermedad grave.

El virus puede seguir mutando

Aunque los investigadores investigaron varias sustituciones de aminoácidos, ninguna de ellas se ha visto con frecuencia en las cepas circulantes de SARS-CoV-2. Entonces, agregaron las mutaciones causadas por la variante B.1.1.7 a sus pruebas. Descubrieron que, de las mutaciones, el N501Y redujo drásticamente la potencia de neutralización de los anticuerpos monoclonales, mientras que la mutación tuvo menos efecto sobre la potencia de neutralización de los sueros convalecientes. Todas las muestras de sueros neutralizaron la variante B.1.1.7, y solo alrededor del 10% de las muestras de sueros perdieron su potencia de neutralización.

Esto sugiere que los diferentes anticuerpos en el suero se dirigen a los objetivos del virus de formas ligeramente diferentes, haciéndolos menos sensibles a las mutaciones de pico. Sin embargo, los estudios han demostrado que la cepa B.1.351 (o derivada de Sudáfrica) es resistente a la neutralización por una gran fracción de sueros convalecientes. Es posible que una combinación de mutaciones conduzca a un mayor efecto de neutralización que las sustituciones de un solo aminoácido.

Por lo tanto, los resultados sugieren que la mayoría de las vacunas deberían ser efectivas contra la cepa B.1.1.7, ya que los sueros utilizados en las pruebas se obtuvieron a principios de 2020, y la cepa del virus circulante es similar a la de las vacunas.

El estudio solo analizó las mutaciones RBD, pero otras posibles áreas de mutaciones incluyen el dominio N-terminal, que debe estudiarse más a fondo. A medida que aumenta la seropositividad de la población, ya sea por infección natural o por vacunación, podría haber una selección de mutaciones de pico que conduzcan a mutaciones considerables y deriva antigénica, lo que requerirá investigaciones continuas y puede afectar la vacuna. eficacia.

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