Un nuevo método podría proporcionar información adicional sobre los tumores cerebrales



Una mirada al ARN nos dice lo que nuestros genes le dicen a nuestras células que hagan, y los científicos dicen que mirar directamente el ARN de las células tumorales cerebrales parece proporcionar evidencia objetiva y eficiente para clasificar mejor un tumor y los tratamientos más efectivos.

Los gliomas son el tipo de tumor cerebral más común en adultos, tienen una amplia gama de resultados posibles y tres subtipos, desde los astrocitomas y oligodendrogliomas generalmente más tratables hasta los glioblastomas típicamente más letales.

Científicos del Medical College of Georgia informan en la revista Informes científicos que su método, que produce lo que se denomina un perfil transcriptómico del tumor, es particularmente hábil para reconocer algunos de los tumores más graves, dice Paul MH Tran, MD / PhD estudiante.

Los gliomas se clasifican actualmente a través de la histología, principalmente la forma o morfología que los patólogos ven cuando observan las células cancerosas bajo un microscopio, así como la identificación de mutaciones genéticas conocidas que causan cáncer.

“Estamos agregando un tercer método”, dice el Dr. Jin-Xiong She, director del Centro MCG de Biotecnología y Medicina Genómica, Erudito Eminente de Georgia Research Alliance en Medicina Genómica y autor correspondiente del estudio. Tran, quien está haciendo su trabajo de doctorado en el laboratorio de She, es el primer autor.

Si bien la mayoría de los pacientes tienen los dos métodos de clasificación actuales realizados, a veces hay hallazgos inconsistentes entre los dos grupos, como la patología tradicional encontrar un cáncer es un glioblastoma cuando el estudio de mutación no lo hizo y viceversa, e incluso cuando dos patólogos observan el mismo cerebro células tumorales bajo un microscopio, dicen los científicos.

Para ver más directamente lo que está haciendo una célula cancerosa, optaron por observar la expresión génica relativamente inexplorada, más específicamente el ARN de un solo paso, que indica hacia dónde se dirige la célula. La expresión de ADN es igual a ARN, ya que el ADN produce ARN, que produce proteínas, que determinan la función celular. Una de las formas en que el cáncer prospera es alterando la expresión de los genes, aumentando algunos y disminuyendo o desactivando otros.

Sospecharon que el nuevo enfoque proporcionaría información adicional sobre el tumor, continúan evaluando la eficacia de métodos de clasificación existentes y probablemente identificar nuevos objetivos de tratamiento.

El ARN sería una instantánea de lo alto y lo bajo actualmente en esos células gliales a medida que se extraen del cuerpo. En realidad, están observando cuántas copias de genes relevantes para el ARN están produciendo. Normalmente, esa expresión genética determina todo, desde el color de tu cabello hasta tu peso. El perfil transcriptómico cuenta el número de copias de cada gen que tiene en la célula.. “

Paul Tran, MD / Estudiante de doctorado, Medical College of Georgia en Augusta University

Las células gliales, cuya función es apoyar a las neuronas, tienen una expresión génica estrictamente regulada que les permite hacer precisamente eso. Con el cáncer, una de las primeras cosas que sucede es cuántas copias de ARN de cada gen están haciendo cambios las células y la función celular importante cambia con él. “Cambias la expresión genética para convertirte en algo diferente”, dice.

El perfil transcriptómico comienza como los otros métodos con una muestra de tumor del cirujano, pero luego pasa por un proceso automatizado para extraer ARN, que se coloca en un instrumento que puede leer los niveles de expresión génica de los diferentes genes. Las cantidades masivas de datos generados luego se ingresan en un algoritmo de aprendizaje automático que Tran desarrolló, que calcula el subtipo de glioma más probable y un pronóstico asociado con él.

Comenzaron con el programa The Cancer Genome Atlas (TCGA) y el Repository of Molecular Brain Neoplasia Data (REMBRANDT), dos conjuntos de datos que ya habían realizado el trabajo de analizar el ARN y también proporcionaron información clínica relacionada, incluidos los resultados de más de 1400 pacientes con gliomas. Tran, Ella y sus colegas usaron su algoritmo para descubrir patrones de expresión genética y usaron esos patrones para clasificar a todos los pacientes con glioma sin ningún otro aporte. Luego compararon los tres subtipos principales de glioma que surgieron con los métodos de clasificación estándar.

Su clasificación transcriptómica tenía aproximadamente un 90% de acuerdo con el enfoque tradicional de mirar las células bajo un microscopio y aproximadamente un 93% de acuerdo con la observación de mutaciones genéticas, dice She. Encontraron una discrepancia del 16% entre las dos medidas estándar.

“Los tres métodos no concuerdan en alrededor del 10-15% de los pacientes”, dice, pero señala que el análisis más preciso entre los tres debería ser el suyo porque su método es mejor que los otros para predecir la supervivencia.

Y las discrepancias que encontraron entre los métodos de clasificación podrían ser significativas para algunos pacientes a pesar de los porcentajes cercanos.

“Descubrimos que nuestro método puede tener algunas ventajas porque descubrimos que algunos pacientes en realidad tenían un peor pronóstico que podría identificarse con nuestro método, pero no con los otros enfoques”, dice Tran.

Por ejemplo, los pacientes con una mutación en un gen llamado IDH, o isocitrato deshidrogenasa, suelen tener un astrocitoma u oligodendroglioma, que generalmente responden mejor al tratamiento y tienen mejores tasas de supervivencia que los glioblastomas. Sin embargo, también encontraron que incluso algunos gliomas de grado inferior con esta mutación de IDH pueden progresar a lo que se llama glioblastoma secundario, algo que puede no encontrarse con los otros dos métodos. La mutación IDH es rara en los glioblastomas primarios, señala Tran.

Usando las técnicas estándar, que observan una instantánea en el tiempo, estos astrocitomas que progresan a glioblastomas más letales se clasificaron como un tumor menos grave en 27 pacientes. “Ese fenómeno de progresión es conocido, pero nuestra técnica es mejor para identificar esos casos”, dice Tran.

Un análisis adicional también encontró que alrededor del 20% de los pacientes con peor pronóstico tenían mutaciones en la región promotora del gen TERT. El gen TERT es mejor conocido por producir telomerasas, enzimas que permiten que nuestros cromosomas mantengan una longitud saludable, una longitud que se sabe que disminuye con la edad. Se sabe que la función TERT es secuestrada por el cáncer para permitir la proliferación celular interminable que es un sello distintivo del cáncer. Esta mutación no suele estar presente en un glioma que comienza como un glioblastoma más agresivo e implica que una mutación en el promotor TERT es importante en la progresión del glioma, dicen.

“La implicación sería que si tenemos inhibidores o algo más que se dirija al gen TERT, es posible que pueda evitar que algunos de esos casos tengan un peor pronóstico”, dice Tran.

Estos hallazgos también apuntan a las fortalezas de los diferentes métodos de clasificación, en este caso sugiriendo que la clasificación por mutación puede no detectar estos tumores cerebrales más agresivos, sino su nuevo método transcriptómico, así como el enfoque anterior de observar las células cancerosas bajo un microscopio. , son mejores para hacer esta importante distinción.

“Se sabe que una cierta proporción de los gliomas de grado inferior pueden progresar hasta convertirse en glioblastomas y esos son algunos de los que a veces pueden identificarse erróneamente con las técnicas originales”, dice Tran. “Utilizando nuestro método de expresión genética, los encontramos a pesar de que algunos de ellos tienen la mutación IDH”.

Todas estas variaciones tienen grupos como la Organización Mundial de la Salud que piden mejores formas de determinar los pacientes con IDH de mal pronóstico, escriben. Otras variaciones incluyen algunos glioblastomas con el gen IDH normal que tienen uno de los peores pronósticos para los gliomas, pero hay un subgrupo de glioblastomas que actúan más como astrocitos y tienden a tener un mejor pronóstico.

Ahora que el equipo de MCG tiene una mejor indicación de qué pacientes tendrán un peor pronóstico, los próximos pasos incluyen averiguar por qué y tal vez qué se puede hacer.

Además de la precisión del pronóstico, una segunda forma de evaluar un método de clasificación de tumores es si lo apunta hacia mejores opciones de tratamiento, dice ella, hacia las que ahora se están moviendo. Señala que la mayoría de las drogas y muchas de nuestras acciones, como el ejercicio y lo que comemos, alteran la expresión del ARN.

“En este momento, si alguien nos da datos de expresión de ARN de pacientes en cualquier parte del mundo, podemos decirles rápidamente qué subtipo de glioma es más probable”, dice Tran. El hecho de que el equipo que puede examinar la expresión de ARN esté cada vez más disponible debería hacer que el perfil transcriptómico esté más disponible, dicen.

Los gliomas son tumores de células gliales, que incluyen astrocitos, oligodendrocitos y células microgliales, células cerebrales que superan en número a las neuronas y cuyo trabajo normal es rodear y apoyar a las neuronas.

La identificación de mutaciones del gen IDH en las células ya ha hecho que la clasificación estándar del glioma sea más sistemática, dicen los científicos. La mutación se puede identificar teñiendo el portaobjetos de biopsia o secuenciando el mismo.

También se ha avanzado mucho en el uso del aprendizaje automático para automatizar y objetivar el diagnóstico y el subtipo de cáncer que escriben, incluidos los glioblastomas. Los glioblastomas se han caracterizado mediante análisis basados ​​en transcriptomas, pero no todos los gliomas, como en el estudio actual.

Como la mayoría de los genes, el gen IDH normalmente tiene muchas funciones en el cuerpo, incluido el procesamiento de glucosa y otros metabolitos para una variedad de tipos de células. Pero cuando muta, puede volverse destructivo para las células, produciendo factores como especies reactivas de oxígeno, que dañan el ADN y contribuyen al cáncer y otras enfermedades. Estas mutaciones pueden resultar con la edad y / o exposiciones ambientales. Los inhibidores de IDH se encuentran en ensayos clínicos para una variedad de cánceres, incluidos los gliomas.

También está surgiendo una mayor comprensión de la importante metilación del ADN que ocurre en el cáncer, que altera la expresión génica, lo que resulta en cambios como el silenciamiento de los genes supresores de tumores y la producción de mutaciones genéticas adicionales que causan cáncer.

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