Una nueva investigación podría rescatar inmunoterapias fallidas para el tratamiento de tumores sólidos


Una nueva investigación del UVA Cancer Center podría rescatar inmunoterapias que alguna vez fueron prometedoras para el tratamiento de tumores cancerosos sólidos, como el cáncer de ovario, colon y de mama triple negativo, que finalmente fracasaron en los ensayos clínicos en humanos.

Una nueva investigación podría rescatar inmunoterapias fallidas para el tratamiento de tumores sólidos

Jogender Tushir-Singh es ingeniero de anticuerpos en UVA Cancer Center. Crédito de la imagen: UVA Health

La investigación de Jogender Tushir-Singh, PhD de la UVA, explica por qué los enfoques de anticuerpos mataron efectivamente los tumores cancerosos en las pruebas de laboratorio, pero demostraron ser ineficaces en las personas. Descubrió que los enfoques tenían un efecto no deseado en el sistema inmunológico humano que potencialmente desactivaba la respuesta inmunitaria que buscaban mejorar.

Los nuevos hallazgos permitieron a Tushir-Singh aumentar significativamente la efectividad de los enfoques en modelos de laboratorio, reduciendo el tamaño del tumor y mejorando la supervivencia general. Los resultados prometedores sugieren el potencial renovado de las estrategias en pacientes humanos, informan él y su equipo.

Hasta ahora, los investigadores e ingenieros de proteínas de todo el mundo, incluido nuestro grupo de investigación, se han centrado en la supercarga y la superactivación de anticuerpos dirigidos al receptor de muerte celular tumoral en la lucha contra el cáncer. En UVA, adoptamos un enfoque integral para aprovechar el poder del sistema inmunológico para crear terapias oncológicas de especificidad dual y potencialmente efectivas clínicamente para los tumores sólidos. Nuestros hallazgos también tienen un potencial significativo para mejorar aún más la clínica eficacia de Los anticuerpos dirigidos contra PD-L1 actualmente aprobados por la FDA en tumores sólidos, en particular los aprobados para el cáncer de mama mortal triple negativo ”.

Tushir-Singh, Departamento de Bioquímica y Genética Molecular, Medicina Escolar de la UVA

Inmunoterapia optimizada para tumores sólidos

La inmunoterapia tiene como objetivo aprovechar el sistema inmunológico del cuerpo para reconocer y destruir las células cancerosas. Los anticuerpos diseñados en laboratorio siguen siendo el facilitador central de las inmunoterapias y las terapias de células T con CAR, que han generado un gran entusiasmo en la última década. Pero estas terapias han demostrado ser menos efectivas contra tumores sólidos que contra melanoma (cáncer de piel) y leucemia (cánceres de la sangre). Un obstáculo importante: es difícil para las células inmunitarias abrirse paso de manera eficiente en el núcleo de los tumores sólidos.

Para superar ese problema, los científicos han desarrollado un enfoque que utiliza de forma selectiva anticuerpos para apuntar a un receptor en la superficie de las células cancerosas llamado receptor de muerte-5 (DR5). Este enfoque esencialmente le dice a las células cancerosas que mueran y mejora la penetración de las células inmunes del cuerpo en un tumor sólido. Y lo hace sin la toxicidad asociada con la quimioterapia.

Los anticuerpos dirigidos a DR5 previamente probados han funcionado muy bien en pruebas de laboratorio y han reducido el tamaño del tumor en modelos de ratones inmunodeficientes. Pero cuando se probaron en ensayos clínicos en humanos de fase II, estos anticuerpos fracasaron constantemente en mejorar la supervivencia de los pacientes, a pesar de que muchas compañías farmacéuticas de renombre gastaron miles de millones de dólares en ellos.

Tushir-Singh, un ingeniero de anticuerpos, y sus colaboradores querían comprender lo que estaba sucediendo: ¿por qué este enfoque prometedor no funcionaba en pacientes que lo necesitaban desesperadamente? Descubrieron que los enfoques de anticuerpos anti-DR5 desencadenan involuntariamente procesos biológicos que suprimen la respuesta inmune del cuerpo. Esto permitió a los tumores cancerosos evadir el sistema inmunológico y continuar creciendo.

Tushir-Singh y su equipo pudieron restaurar la potencia del enfoque de anticuerpos basado en DR5 en células cancerosas humanas y modelos de ratón inmunes suficientes mediante la co-focalización de los procesos biológicos negativos con una terapia inmuno-activante mejorada. La nueva terapia de combinación aumentó “notablemente” la eficacia de las células inmunitarias asesinas del cáncer conocidas como Células T, reduciendo los tumores y mejorando la supervivencia en ratones de laboratorio, informan en un nuevo artículo científico.

Esa es una señal alentadora del potencial de la terapia combinada en pacientes con tumores sólidos, como el cáncer de ovario y el cáncer de mama triple negativo, los cánceres más letales en las mujeres.

Nos gustaría ver estas estrategias en ensayos clínicos, que creemos firmemente que tienen un gran potencial en los tumores sólidos. Nuestros hallazgos son extraordinarios: junto con el impacto traslacional, nuestro trabajo también explica, después de más de 60 años de investigación en el campo, por qué la mayoría de los enfoques dirigidos a la apoptosis [cell death] no les ha ido bien en los ensayos clínicos y finalmente desarrollan resistencia a las terapias “.

Tushir-Singh

Hallazgos publicados

Los investigadores han publicado sus hallazgos en la revista científica EMBO Molecular Medicine. El equipo de investigación estuvo formado por Tanmoy Mondal, Gururaj N. Shivange, Rachisan GT Tihagam, Evan Lyerly, Michael Battista, Divpriya Talwar, Roxanna Mosavian, Karol Urbanek, Narmeen S. Rashid, J. Chuck Harrell, Paula D. Bos, Edward B. Stelow, M. Sharon Stack, Sanchita Bhatnagar y Tushir-Singh. UVA busca una patente basada en el nuevo enfoque de combinación.

El trabajo fue apoyado por la subvención R01CA233752 del Instituto Nacional del Cáncer / Institutos Nacionales de Salud, el Programa de Investigación del Cáncer de Mama (BCRP) del Departamento de Defensa de los EE. UU. Subvención de apoyo del centro de cáncer, P30CA044579, a UVA.

Fuente:

Referencia de la revista:

Mondal, T., et al. (2021) Mecanismo de evasión inmune inesperado de PD ‐ L1 en tumores sólidos TNBC, de ovario y otros por anticuerpos agonistas de DR5. Medicina Molecular EMBO. doi.org/10.15252/emmm.202012716.

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