Vacuna de proteína recombinante SARS-CoV-2 menos inmunogénica pero más antigénica de lo esperado


Dado el resurgimiento incontrolado de la pandemia de la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19), la necesidad del momento es una vacuna eficaz. Aunque más de 237 vacunas están en desarrollo clínico o preclínico, varias han recibido autorización de uso de emergencia y se están implementando en varios países.

Ahora, un nuevo trabajo de investigación preimpreso publicado en el medRxiv* el servidor presenta los resultados preliminares de una fusión previa de SARS-CoV-2 estabilizada proteína de pico vacuna expresada en un sistema de baculovirus (CoV2 preS dTM), con dos formulaciones adyuvantes diferentes.

Estudio: seguridad e inmunogenicidad de las formulaciones de la vacuna de proteína recombinante SARS-CoV-2 en adultos sanos: un estudio aleatorizado, controlado con placebo y de rango de dosis.  Haber de imagen: New Africa / Shutterstock

Detalles del estudio

Este es el primer estudio humano de esta vacuna candidata de Sanofi Pasteur en colaboración con GlaxoSmithKline.

El estudio se realizó como un estudio doble ciego de fase I / II en 439 adultos sanos en los EE. UU. Fueron asignados al azar para recibir placebo o la vacuna candidata como un régimen de dosis única o de dos dosis. Las dosis utilizadas fueron antígeno adyuvante en dosis baja o alta o antígeno en dosis alta sin adyuvante. El adyuvante fue AF03 o AS03. Tanto AS03 como AF03 son emulsiones de aceite en agua.

Hubo 269 participantes de entre 18 y 49 años que recibieron dos dosis y 170 que recibieron una dosis única. Hubo 90 y 50 de 50 años o más que recibieron dos dosis y una dosis, respectivamente.

Los participantes fueron seguidos durante 43 días. Los investigadores midieron los anticuerpos neutralizantes y de unión en suero los días 1, 22 y 36.

La vacuna

La proteína de pico en la superficie viral media la entrada de la célula huésped. Puede estabilizarse en la conformación de prefusión introduciendo una sustitución de prolina doble antes de la hélice central de la subunidad S2. Esto provoca fuertes respuestas neutralizantes en ratones.

La vacuna candidata para este estudio fue la vacuna CoV2 preS dTM de proteína recombinante de Sanofi Pasteur SARS-CoV-2 que contiene la proteína S de prefusión de SARS-CoV-2 estabilizada. Las vacunas de proteínas recombinantes son potencialmente más baratas y de menor costo en comparación con las vacunas vivas atenuadas o vacunas inactivadas. Se pueden complementar para aumentar la potencia y la calidad de la respuesta inmunitaria. El uso de un adyuvante también permite usar menos antígeno de vacuna para la misma respuesta robusta de anticuerpos. Esto podría ser una ventaja crítica cuando el suministro de antígeno es potencialmente limitado.

El coadyuvante

Los investigadores encontraron que no hubo efectos adversos (EA) inmediatos o graves, EA graves que requirieran atención médica o cualquier otro EA en particular.

La seguridad

Las reacciones solicitadas de Grado 3 fueron más significativas en frecuencia de lo esperado después de la segunda dosis en ambos grupos que recibieron las vacunas con adyuvante. Estos incluyeron dolor, enrojecimiento e hinchazón en el lugar de la inyección y reacciones sistémicas como fiebre, dolor de cabeza, malestar y mialgia. La formulación de dosis alta sin adyuvante tuvo una frecuencia más baja de estas reacciones, comparable al placebo.

Los grupos que recibieron la vacuna con adyuvante AS03 versus la vacuna con adyuvante AF03, con dosis altas en relación con dosis bajas; y en pacientes más jóvenes en comparación con pacientes mayores. también tenían EA solicitados menos comunes y menos graves. No se produjeron reacciones de grado 3 en el lugar de la inyección después de la primera dosis o después de la administración de dosis alta sin adyuvante.

La frecuencia de reacciones sistémicas solicitadas después de la primera o segunda dosis en participantes de la cohorte de dos dosis (SafAS)

La frecuencia de reacciones sistémicas solicitadas después de la primera o segunda dosis en participantes de la cohorte de dos dosis (SafAS)

Inmunogenicidad

Una sola dosis de cualquier vacuna no indujo eficazmente anticuerpos neutralizantes, lo que indica que se necesitan dos dosis para la inmunización.

Los grupos con adyuvante tenían títulos de anticuerpos neutralizantes y de unión más altos en relación con los grupos que recibieron vacunas sin adyuvante. Los títulos de estos anticuerpos fueron más altos en los grupos que recibieron la vacuna con adyuvante AS03 versus la vacuna con adyuvante AF03, con dosis altas en comparación con dosis bajas; y en pacientes más jóvenes en comparación con pacientes mayores.

Los regímenes de dosis altas con adyuvante produjeron títulos tres y cuatro veces más altos que las dosis bajas, para AF03 y AS03, respectivamente, en el día 36. La seroconversión se produjo en el 88% de los que recibieron dosis altas con adyuvante en relación con el 52% con adyuvante en dosis baja. regímenes.

Los participantes de 50 años o más tenían títulos de anticuerpos neutralizantes más bajos, lo que indica una eficacia dependiente de la edad con estas formulaciones. En el subconjunto de 60 años o más, que tienen un alto riesgo después de la infección por SARS-CoV-2, se observaron tasas de seroconversión muy bajas. Incluso con regímenes adyuvantes en dosis altas, sólo ~ 63% del último grupo se seroconvirtió.

Los investigadores comentan: “Por lo tanto, llegamos a la conclusión de que las vacunas candidatas probadas aquí no han evaluado adecuadamente la formulación de antígeno y la dosis necesaria para garantizar respuestas inmunes óptimas, incluso en las personas con mayor riesgo.. “

Inmunidad mediada por células

Se midió la inmunidad mediada por células (CMI) en algunos participantes de ambas cohortes. Hubo aumentos más significativos en las citocinas de IFN-γ, IL-2 y TNFα que para IL-4, IL-5 e IL-13, lo que indica una respuesta favorable a Th1.

¿Cuáles son las implicaciones?

Se requiere más trabajo para optimizar la formulación del antígeno y el proceso de purificación, ya que la dosis real del antígeno utilizada en el estudio actual tuvo que volver a calcularse después de una dosis, lo que reveló un error en el protocolo anterior. Como resultado, la proteína de la célula huésped fue más alta de lo planeado y la concentración de antígeno de la proteína más baja, correspondientemente. El contenido de proteína de la célula huésped debe reducirse para prevenir reacciones adversas.

No hubo signos de potenciación dependiente de anticuerpos (ADE) mediada por vacuna después de la exposición al virus de tipo salvaje.

La menor respuesta inmunitaria, especialmente en los pacientes de edad avanzada, probablemente se deba a la menor dosis de antígeno en la dosis de la vacuna que la inicialmente planificada.

La mayor antigenicidad después de la dosis 2 probablemente se deba a la presencia excesiva de proteína derivada de las células huésped. Por tanto, es necesario seguir trabajando para determinar la formulación óptima, incluida la dosis de antígeno y el tipo de adyuvante. Es alentador que no se observaron problemas de seguridad graves, lo que permitió un mayor desarrollo de esta vacuna.

*Noticia importante

medRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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